隨著(zhù)近年來(lái)對II型糖尿病發(fā)病機理的深入研究和認識，二肽基肽酶-IV（dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV）成為治療II型糖尿病的新靶點(diǎn)，在此基礎上開(kāi)發(fā)出的DPP-IV抑制劑具有良好的降血糖效果，不良反應輕微，不會(huì )引起體重增加及水腫，而且導致低血糖風(fēng)險也非常小，以其獨特的作用機制及良好的耐受性成為近年來(lái)醫藥界研發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，并被廣泛應用于臨床治療。近年來(lái)，DPP-IV抑制劑家族又涌現出一周口服一次的超長(cháng)效藥物——曲格列汀，極大地改善了用藥依從性，給需要長(cháng)期用藥的糖尿病患者帶來(lái)了福音。

　　基于行業(yè)發(fā)展需求，國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利分析普及推廣項目糖尿病藥物課題組從曲格列汀專(zhuān)利現狀、原研企業(yè)武田制藥專(zhuān)利策略以及曲格列汀的結構改進(jìn)三個(gè)視角出發(fā)，對曲格列汀藥物相關(guān)技術(shù)進(jìn)行了深度剖析。

　　Part1——曲格列汀專(zhuān)利現狀

　　2015年3月26日，曲格列汀琥珀酸鹽（商品名Zafatek?）獲日本衛生勞動(dòng)福利部（MHLW）批準上市，是武田制藥上市的第二個(gè)DPP-IV抑制劑，同時(shí)也是全球第一個(gè)超長(cháng)效DPP-IV抑制劑的口服降糖藥，可每周1次口服治療II型糖尿病。而在曲格列汀之前上市的其他列汀類(lèi)藥物都是需每日口服1或2次的短效產(chǎn)品。

　　曲格列汀的化學(xué)式名為2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈，結構式見(jiàn)圖1，CAS登錄號為865759-25-7。

　　從圖2可以看出，對于曲格列汀，其全球專(zhuān)利技術(shù)明顯呈現了二次研發(fā)的態(tài)勢。2003-2008年為第一次研發(fā)早期，專(zhuān)利申請主題涉及多個(gè)技術(shù)分支，申請人以原研廠(chǎng)武田制藥及其子公司為主，以化合物為核心，多主題同步布局的方式實(shí)現對曲格列汀的全面保護。其中核心專(zhuān)利WO2005095381，在中國國家階段的實(shí)質(zhì)審查中被駁回，隨后又提交了7件分案，目前其化合物專(zhuān)利申請是否獲權仍懸而未決。2008年后，轉為以制劑、聯(lián)合用藥和制藥用途等外圍延伸技術(shù)為主，主要的申請人為國外其他公司，意在通過(guò)外圍專(zhuān)利對原研廠(chǎng)進(jìn)行包繞。2014年，以中國企業(yè)為主再次開(kāi)始對化合物及其鹽以及制備方法等核心技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)發(fā)明，表明一些企業(yè)已經(jīng)認識到，在化合物專(zhuān)利申請是否獲權懸而未決的情況下，要想避免侵權或產(chǎn)品同質(zhì)化，改變化合物本身結構是最好的解決方法。

　　Part2——原研企業(yè)武田制藥專(zhuān)利策略

　　圖3顯示了原研廠(chǎng)武田制藥的專(zhuān)利布局已基本覆蓋各個(gè)主題，除個(gè)別專(zhuān)利外，都進(jìn)入了中國，其專(zhuān)利控制力可能會(huì )對我國企業(yè)產(chǎn)生較大的影響。

　　深入分析后發(fā)現，2004年武田制藥提交了首件申請CN200480042457.3，要求保護阿格列汀和曲格列汀化合物、其制劑、制備方法和用途，屬于核心的分子專(zhuān)利。在其被駁回后，武田制藥以該專(zhuān)利為母案提交了7份分案申請，涉及主題包括阿格列汀和曲格列汀及其制備方法，通過(guò)分案，不斷的縮小保護范圍，仍在爭取獲得授權。其中部分案件復審后，撤銷(xiāo)了駁回決定，如果最終獲得授權，很可能會(huì )對國內仿制企業(yè)造成嚴重影響，應及早應對。

　　雖然分子專(zhuān)利目前未能獲得授權，但是武田制藥已經(jīng)獲得授權的3件專(zhuān)利申請中：CN101374523B保護了曲格列汀或其可藥用鹽的制劑，權利要求中僅限定了活性成分的含量范圍，且含量基本覆蓋了常見(jiàn)的給藥劑量，該專(zhuān)利權有效地彌補了分子專(zhuān)利被駁回所帶來(lái)的不利影響。CN101573351B則是曲格列汀琥珀酸鹽多晶型A及其制備方法，由于效果良好的晶型數量相當有限，因此晶型專(zhuān)利常常能夠達到近似于分子專(zhuān)利的保護強度。上述專(zhuān)利權，均為我國仿制藥廠(chǎng)帶來(lái)了風(fēng)險。因此武田制藥通過(guò)制劑和晶型也實(shí)現了對該化合物的獨占。

　　除了圖4中的分子專(zhuān)利的分案申請以外，武田制藥還有4個(gè)未決專(zhuān)利申請：CN102675221A通過(guò)要求保護化合物的中間體，以謀求更大的化合物相關(guān)保護范圍。CN103211819A和CN103142600A基本囊括了所有可能的藥物制劑，同時(shí)也將適應癥擴大到癌癥、自身免疫障礙和HIV感染。CN104519874A是劑型改進(jìn)發(fā)明，保護了更易于崩解的固體制劑，該專(zhuān)利申請日為2013年，如獲授權，即可通過(guò)性能更優(yōu)的新制劑藥物對抗仿制藥。

　　Part3——曲格列汀的結構改進(jìn)

　　曲格列汀是Syrrx公司基于前期諾和諾德等公司的研發(fā)成果，開(kāi)發(fā)出的DPP-4抑制劑。2008年后，包括國內申請人在內的多家企業(yè)對曲格列汀結構進(jìn)行了改進(jìn)。如圖5所示，改進(jìn)方式大致可以分為三類(lèi)：

　　一、使用氘衍生化，使用氘代替氫，能夠延長(cháng)藥物的半衰期和作用時(shí)間且不影響化合物的藥理活性；

　　二、通過(guò)模擬藥物分子與酶活性部位間的相互作用來(lái)更好地分析藥物的構效關(guān)系，改變嘧啶二酮骨架的組成，以結構類(lèi)似的環(huán)狀基團進(jìn)行替代；

　　三、向官能團引入修飾基團，反應位點(diǎn)主要集中在氨基和氰基上，可以提高化合物的活性。

　　從技術(shù)角度分析，課題組認為，第三類(lèi)改進(jìn)更易于操作，可選擇的修飾基團也更多樣，因此可能是今后研發(fā)的熱點(diǎn)。同時(shí)，我國國內企業(yè)在結構改進(jìn)方面，也具備一定的創(chuàng )新實(shí)力。

　　對于化學(xué)新藥曲格列汀而言，目前，其在中國的分子專(zhuān)利申請尚未授權，但制劑和晶型專(zhuān)利已獲得授權，且影響較大，另外還有多個(gè)未決專(zhuān)利值得關(guān)注，國內企業(yè)在曲格列汀的單純仿制方面機會(huì )不多。但由于曲格列汀問(wèn)世不過(guò)10年左右，分子衍生物的研發(fā)尚不充分，仍有較大的結構改進(jìn)空間。因此，國內企業(yè)應密切關(guān)注分子專(zhuān)利的審查進(jìn)程，重視制劑和晶型專(zhuān)利對市場(chǎng)的影響，避免或減少侵權風(fēng)險；同時(shí)，加強對曲格列汀結構改進(jìn)的研發(fā)，尋找新的分子衍生物作為突破，結構改進(jìn)時(shí)可以重點(diǎn)關(guān)注氨基和氰基的取代。