美國托馬斯·杰斐遜大學(xué)瓦爾德曼等的新研究揭開(kāi)了其中的奧秘：pN0并不代表淋巴結沒(méi)有腫瘤細胞浸潤。事實(shí)上，87.5%的pN0結直腸癌患者存在“淋巴結隱匿性轉移”，而鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶2C(GUCY2C)表達正是判定隱匿性轉移存在與否的一個(gè)有效指標。

　　Waldman等提出，將分子學(xué)分期與傳統的分期方法相結合，一方面可更好地細分pN0患者，檢出復發(fā)危險較高者，另一方面也有助于指導治療，有的放矢地給予輔助化療。該研究發(fā)表在2月18日的《美國醫學(xué)會(huì )雜志》上。

　　近九成pN0患者存在淋巴結隱匿性轉移

　　GUCY2C是一種單次跨膜蛋白受體，其配體為鳥(niǎo)苷蛋白和尿鳥(niǎo)苷蛋白。在結腸癌變的早期階段，常出現上述配體的表達缺失，這就會(huì )導致GUCY2C信號過(guò)程紊亂，繼而致癌。腸道腫瘤細胞的GUCY2C過(guò)表達，反映了在配體被剝奪后的受體超致敏作用，提示GUCY2C是一種特異性分子標志物。

　　該前瞻性研究共納入2002年3月至2007年6月的257例0～Ⅱ期pN0結直腸癌患者，通過(guò)定量逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)法檢測了取自這些患者的2570枚直徑≥5mm新鮮淋巴結(1～33枚/例，中位數為8枚/例)的GUCY2C表達情況。

　　結果顯示，32例(12.5%)pN0結直腸癌患者淋巴結GUCY2C檢測為陰性，為pN0(mol-)，據此判定其不存在隱匿性轉移;其余225例(87.5%)患者的1枚或更多枚淋巴結被檢出GUCY2C陽(yáng)性，為pN0(mol+)，判定其存在隱匿性轉移。

　　rGC由胞外結構域(ECD)、跨膜片段(TM)、激酶同源結構域(KHD)、卷曲-卷曲結構域(CCD)和鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結構域(GC)構成sGC由血紅素結構域(HD)、CCD和GC構成

　　分子學(xué)分期讓隱匿性轉移“無(wú)可遁形”

　　傳統的分期方法主要借助組織病理學(xué)檢測結果，其局限主要體現在：①僅能納入少數淋巴結進(jìn)行分析，易遺漏陽(yáng)性淋巴結;②僅能納入淋巴結的少量淋巴組織進(jìn)行分析，易遺漏腫瘤細胞;③組織病理學(xué)檢查本身的敏感性低，其分辨率最高僅為從200個(gè)正常細胞中檢出1個(gè)腫瘤細胞。

　　分子學(xué)分期則不但可將所有可得到的組織納入分析，而且敏感性高，即使在100萬(wàn)個(gè)正常細胞中有1個(gè)腫瘤細胞也可檢出。當然，分子學(xué)分期需要依賴(lài)于疾病特異性分子標志物。在上述研究中，GUCY2C就是pN0結直腸癌復發(fā)的特異性分子標志物。當然，上述研究的隨訪(fǎng)時(shí)間還不夠長(cháng)，需要納入更多研究對象、隨訪(fǎng)更長(cháng)時(shí)間的研究來(lái)更精準地評估GUCY2C定量RT-PCR檢測的預后價(jià)值。

　　分子學(xué)分期的另一個(gè)用處在于指導治療。輔助化療對Ⅲ期結直腸癌患者的生存益處已經(jīng)比較明確，但對于Ⅱ期pN0患者，一些研究提示其有生存益處，另一些卻提示沒(méi)有，原因何在?淋巴結隱匿性轉移的存在可能部分回答了該問(wèn)題。既然pN0(mol+)患者的復發(fā)率類(lèi)似于Ⅲ期pN1患者，那么其從輔助化療中的獲益也可能類(lèi)似于后者其從輔助化療中的獲益也可能類(lèi)似于后者。

　　研究者對上述患者隨訪(fǎng)了2～63個(gè)月(中位隨訪(fǎng)時(shí)間為24個(gè)月)，評估不同GUCY2C表達者的疾病復發(fā)和死亡情況，并與87例Ⅲ期pN1患者進(jìn)行了比較。

　　結果顯示，32例pN0(mol-)患者中僅有2例(6.3%)在隨訪(fǎng)期間復發(fā)。值得一提的是，這2例患者接受GUCY2C檢測的淋巴結都非常少(分別為1枚和2枚)，這也從某種意義上提示任一種分期技術(shù)都需要在足夠樣本量的基礎上進(jìn)行才有可能更精準。

　　225例pN0(mol+)患者中有47例(20.9%)復發(fā)，復發(fā)率不但顯著(zhù)高于pN0(mol-)患者(P=0.006)，而且已經(jīng)接近Ⅲ期pN1患者。

　　多因素分析顯示，淋巴結GUCY2C陽(yáng)性是pN0結直腸癌患者的獨立預后因素：pN0(mol+)患者復發(fā)較早[校正風(fēng)險比(HR)為4.66，P=0.04]，無(wú)病生存率較低(校正HR為3.27，P=0.03)。