美國北卡羅來(lái)納大學(xué)Hollern等發(fā)現，在三陰性乳腺癌中，被免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活的濾泡輔助性T細胞（Tfh），可調節B細胞產(chǎn)生抗體，這些抗體對免疫治療的療效至關(guān)重要。（Cell.2019;179:1191-1206.e21.doi:10.1016/j.cell.2019.10.028）

研究者發(fā)現，PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的獲益主要集中在PD-L1陽(yáng)性患者中，但只靠PD-L1選擇患者可能會(huì )漏掉可從免疫治療獲益的患者。腫瘤突變負荷（TMB）是另一個(gè)被考慮的標志物，不過(guò)三陰性乳腺癌中TMB等標志物的研究有限。

而在現有的三陰性乳腺癌小鼠模型中，免疫治療客觀(guān)緩解率只有14%，不到臨床試驗的四分之一，深入分析發(fā)現，以往用的小鼠三陰性乳腺癌細胞系的TMB水平比人體癌細胞低很多。

重新建立TMB更接近人體水平的小鼠癌細胞系后，研究者觀(guān)察到了免疫治療的效果。研究者進(jìn)行了基因測序，來(lái)尋找新的標志物，分析免疫治療反應的腫瘤的基因特征。測序顯示，CD8+T細胞相關(guān)的抗腫瘤免疫激活，B細胞/T細胞/IgG共調控基因顯著(zhù)上調，該特征出現在幾項臨床試驗的患者測序結果中。

單細胞測序結果顯示，隨著(zhù)CD8+T細胞在免疫治療前后一起擴增的B細胞，基因表達特征與產(chǎn)生抗體的漿細胞類(lèi)似，而擴增的CD4+輔助性T細胞，亞型則是以濾泡輔助性T細胞為主。研究者用相應單抗進(jìn)行的實(shí)驗顯示，抑制掉濾泡輔助性T細胞或者B細胞的影響，比直接抑制CD8+T細胞更大，抗腫瘤免疫應答可能完全消失。

該研究提示，三陰性乳腺癌中，原本有大量抑制抗腫瘤免疫的調節性T細胞，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用下，弱勢的濾泡輔助性T細胞成了主流，其中白介素21（IL-21）是關(guān)鍵的信號分子。

濾泡輔助性T細胞會(huì )發(fā)揮激活B細胞的作用，讓它們發(fā)生類(lèi)別轉換，趨向漿細胞的功能，生成IgG抗體，這和之前的基因表達改變吻合。若抑制了B細胞生成這些抗體，免疫治療的效果就會(huì )嚴重受限，這也是首次有研究證實(shí)，B細胞生成抗體，對抗腫瘤免疫應答起關(guān)鍵作用。

該研究提示，開(kāi)發(fā)激活B細胞或促進(jìn)抗體生成的手段，或許能找到免疫治療的新路。研究者找到的基因特征和IL-21，都可作為后續指導乳腺癌免疫治療的生化標志物。