小細胞肺癌怎么治？這7大招制裁它

提到肺癌，大家首先想到的都是非小細胞肺癌，尤其近幾年，又是靶向治療又是免疫治療，遍地開(kāi)花，著(zhù)實(shí)給肺癌患者帶來(lái)了不少信心。

然而小細胞肺癌由于發(fā)病比例相對小，治療研究進(jìn)展緩慢，一直處于被“冷落”的狀態(tài)。缺乏“管教”久了，小細胞肺癌撒氣潑來(lái)患者也是招架不住。所以咱們今天就來(lái)好好地聊聊小細胞肺癌，怎么才能鉗制住這個(gè)壞家伙！

據我國國家癌癥中心2018年公布的數據，肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的一個(gè)病理亞型，占肺癌的15%~20%，SCLC惡性程度高，倍增時(shí)間短，早期即可出現廣泛轉移。

在初診的SCLC患者中，60%~70%已為廣泛期，僅有不到5%的較早期的SCLC能采取手術(shù)治療。

廣泛期SCLC的主要治療方式為化療，SCLC對化療極度敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥和復發(fā)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為2~3個(gè)月，并對二線(xiàn)及以后的治療不敏感，5年生存率低于5%。

目前SCLC的治療仍是一個(gè)難題，提高其治療的有效性是臨床亟待解決的問(wèn)題。

小細胞肺癌兩種分期，各有側重

術(shù)前準確分期是決定SCLC治療的主要因素之一，基于放療在小細胞肺癌治療中的重要地位，SCLC的分期一直沿襲美國退伍軍人肺癌協(xié)會(huì )（VALG）的二期分期法。AJCCTNM分期系統適用于選出適合外科手術(shù)的T1-2N0期患者，臨床研究應當首先使用TNM分期系統，因為其能更精確地評估預后和指導治療。

VALG二期分期法：

局限期：病變限于一側胸腔，且能被納入一個(gè)放射治療野內。

廣泛期：病變超過(guò)一側胸腔，且包括惡性胸腔和心包積液或血行轉移。

TNM分期參考AJCC第8版肺癌分期

進(jìn)行SCLC分期時(shí)，CSCO與NCCN指南均推薦將二者進(jìn)行結合，推薦分期模式為：

局限期：AJCC（第8版）Ⅰ~Ⅲ期（任何T，任何N，M0），可以使用明確的放療劑量安全治療。排除T3-4由于肺部多發(fā)結節或者腫瘤/結節體積太大而不能被包含在一個(gè)可耐受的放療計劃中。

廣泛期：AJCC（第8版）Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b），或者T3-4由于肺部多發(fā)結節或者腫瘤/結節體積太大而不能被包含在一個(gè)可耐受放療計劃中。

結合VALG與TNM分期，使用PS評分進(jìn)行分層，目前SCLC大致可分為：

小細胞肺癌該怎么治？

一、未超過(guò)T1-2，N0的局限期SCLC患者

首先需進(jìn)行縱隔分期，明確有無(wú)縱隔淋巴結轉移。可選用縱隔鏡、超聲內鏡、食管超聲內鏡引導下細針穿刺活檢（EUS-FNA）、經(jīng)支氣管超聲引導針吸活檢（EBUS-TBNA）、電視輔助胸腔鏡（VATS）等方法，胸水陽(yáng)性患者可進(jìn)行胸腔穿刺檢查。

縱隔分期陰性的患者可進(jìn)行手術(shù)治療；

如果內鏡淋巴結活檢陽(yáng)性，則不需要其他縱隔分期，且不建議手術(shù)。

手術(shù)方式首選肺葉切除和縱隔淋巴結清掃術(shù)。術(shù)后無(wú)淋巴結轉移的患者，進(jìn)行單純輔助化療。對于伴有淋巴結轉移的患者推薦同步化療+術(shù)后放療。

二、超過(guò)T1-2，N0的局限期SCLC患者

1.PS0~2分，能夠耐受放化療

同步放化療為標準治療，早期放療可提高局部和全身控制率，獲得更長(cháng)的生存期，胸部放療應在化療的第1~2個(gè)周期盡早介入。如果患者不能耐受或對于特殊的臨床情況，如腫瘤巨大、合并肺功能損害、阻塞性肺不張等，也可行序貫化放療，可考慮2個(gè)周期化療后進(jìn)行放療。

指南建議局限期SCLC患者胸部放療總劑量為45Gy/1.5Gy，Bid/3周或總劑量為60~70Gy，1.8~2.0Gy，Qd/6~8周。

2.PS3~4分的局限期SCLC患者

治療上大體分為以下兩種情況：

（1）為SCLC所致，應充分綜合考慮各種因素，謹慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯(lián)合方案），如果治療后PS評分能達到2分以上，可考慮給予同步或序貫放療，如果PS評分仍無(wú)法恢復至2分以上，則根據具體情況決定是否采用胸部放療。

（2）非SCLC所致，經(jīng)對癥支持治療后，如果體力狀況得到改善，PS評分能夠達到2分以上，可按照PS0~2組患者的治療策略進(jìn)行治療。

三、無(wú)局部癥狀或無(wú)腦轉移的廣泛期SCLC患者

1.無(wú)局部癥狀或無(wú)腦轉移的廣泛期患者，若PS評分為0~2分或PS3~4分（由SCLC所致）者首選化療+支持治療，化療方案首選依托泊苷+順鉑/卡鉑，可選伊立替康+順鉑/卡鉑，CSCO指南推薦洛鉑也可作為中國廣泛期SCLC可選的一線(xiàn)化療藥物。

廣泛期SCLC患者對一線(xiàn)化療敏感者，如果遠處轉移灶得到控制，且一般狀態(tài)較好，可以加用胸部放療。

2.對于因SCLC所致的PS3~4的廣泛期SCLC患者，應充分綜合考慮各種因素，謹慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯(lián)合方案），治療后PS評分能達到2分以上，可給予胸部放療。

3.如果為非SCLC所致PS3~4的廣泛期SCLC患者，經(jīng)對癥支持治療后，如果體力狀況得到改善，PS評分能夠達到2分以上，可按照PS0~2組患者的治療策略進(jìn)行治療。

四、有局部癥狀的廣泛期SCLC患者

1.伴有上腔靜脈綜合征者

（1）局部放療的放射野應包括原發(fā)灶、整個(gè)縱隔區及兩鎖骨上區，要將上腔靜脈包括在照射野內。

（2）放療初期可有局部水腫加重，可配合激素和利尿劑輔助治療。

（3）首次化療劑量要大，應具有沖擊性。

（4）對癥治療：吸氧、利尿、鎮靜、止痛等。

（5）下肢小靜脈輸液，不可選用右側臂靜脈作為給藥通道。

2.伴有脊髓壓迫癥者

患者應首先接受局部放療控制壓迫癥狀，除非需要立即全身治療；

由于脊髓壓迫癥的患者生存期較短，生活質(zhì)量較差，所以對于胸部放療和預防性腦放療的選擇需慎重選擇（如CR或PR的患者可以放療），但通常不建議手術(shù)減壓治療。

3.伴有阻塞性肺不張者

首選全身化療+癥狀部位放療，一般認為2個(gè)周期化療后進(jìn)行放療是合理的，易于明確病變范圍，縮小照射體積，使患者能夠耐受和完成放療。

五、預防性腦放療（PCI）

有研究表明PCI可以降低SCLC患者腦轉移的發(fā)生率，但目前一項日本開(kāi)展的3期臨床研究結果顯示盡管PCI能降低腦轉移發(fā)生幾率，但并無(wú)總生存獲益，因此對于廣泛期SCLC制定PCI的治療決策時(shí)應與患者及家屬充分溝通，根據患者的具體情況權衡利弊后確定。

目前不推薦年齡＞65歲、有嚴重的合并癥、PS＞2、神經(jīng)認知功能受損的患者行PCI治療。PCI應在化放療結束后3周左右時(shí)開(kāi)始，進(jìn)行PCI之前應先行腦增強MRI檢查，如證實(shí)無(wú)腦轉移，可開(kāi)始PCI，PCI的劑量為25Gy，2周內分10次完成。

對于PCI遲發(fā)性神經(jīng)系統后遺癥的治療，推薦美金剛作為延緩全腦放療患者認知功能障礙的藥物。

六、二線(xiàn)治療

盡管SCLC對于初始治療非常敏感，但大多數SCLC患者在初始治療后仍會(huì )出現復發(fā)及耐藥；這些患者在接受進(jìn)一步的化療后中位生存時(shí)間只有4~5個(gè)月。

盡管治療的有效率很大程度上取決于初始治療結束至復發(fā)的時(shí)間間隔，但在多數患者二線(xiàn)（即后續）化療也能顯著(zhù)緩解癥狀，目前指南推薦：

一線(xiàn)化療后復發(fā)或進(jìn)展者推薦進(jìn)入臨床試驗。

3個(gè)月內復發(fā)或進(jìn)展者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇等藥物治療。

3~6個(gè)月內復發(fā)或進(jìn)展者推薦拓撲替康、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、替莫唑胺、長(cháng)春瑞濱、口服依托泊苷、吉西他濱、CAV和苯達莫司汀等（除了苯達莫司汀是2B類(lèi)推薦外，其他所有藥物都是2A類(lèi)）。對于初始治療后≤6個(gè)月復發(fā)的患者，NCCN指南還推薦尼魯單抗和尼魯單抗+伊匹單抗（均為2A類(lèi)）作為后續治療選擇。

6個(gè)月后復發(fā)或進(jìn)展者可選擇初始治療方案。

七、其他治療

隨著(zhù)對SCLC基因突變譜及發(fā)病分子機制的研究深入，大量的靶向藥物被嘗試用于SCLC的治療。雖然目前仍然沒(méi)有有效的靶向藥物被批準用于治療SCLC，一些新的靶向藥物在臨床研究中的療效給SCLC的治療帶來(lái)了曙光。

（1）受體酪氨酸激酶抑制劑：c-kit抑制劑（如伊馬替尼）、EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑（如OSI-906）等，目前尚未達到理想的療效。

（2）抗血管生成抑制劑，如貝伐單抗、舒尼替尼、沙利度胺、其他一些抗血管生成抑制劑，包括Ziv-aflibercept、凡德他尼、西地尼布、索拉菲尼、帕唑帕尼等，但結果均未達到理想療效。

（3）免疫治療藥物如納武單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、伊匹木單抗（ipilimumab）等顯示出了一定的療效，目前更多的臨床研究正在進(jìn)行中。