6月5日，清華大學(xué)宣布：清華大學(xué)醫學(xué)院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1的晶體結構，初步揭示了其工作機制及相關(guān)疾病的致病機理。該研究成果被國際學(xué)術(shù)界譽(yù)為“具有里程碑意義”的重大科學(xué)成就。

有望阻斷癌細胞營(yíng)養，“餓死癌細胞”

葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來(lái)源，也是人腦和神經(jīng)系統最主要的供能物質(zhì)。葡萄糖代謝的第一步是進(jìn)入細胞，但親水的葡萄糖溶于水，而疏水的細胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無(wú)法穿過(guò)細胞膜進(jìn)入到細胞內發(fā)揮作用，必須依靠轉運蛋白這個(gè)“運輸機器”來(lái)完成。葡萄糖轉運蛋白鑲嵌于細胞膜上，如同在疏水的細胞膜上開(kāi)了一扇一扇的門(mén)，能夠將葡萄糖從細胞外轉運到細胞內。

人類(lèi)對葡萄糖跨膜轉運的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細胞里分離出了轉運葡萄糖的蛋白質(zhì)GLUT1，在1985年鑒定出GLUT1的基因序列。此后，獲取GLUT1的三維結構從而真正認識其轉運機理就成為該領(lǐng)域最前沿也最困難的研究熱點(diǎn)。過(guò)去幾十年間，美國、日本、德國、英國等國的諸多世界頂尖實(shí)驗室都曾經(jīng)或正在為此全力攻關(guān)，但始終未能成功。

顏寧介紹，轉運蛋白GLUT1幾乎存在于人體每一個(gè)細胞中，是大腦、神經(jīng)系統、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉運蛋白，對于維持人的正常生理功能極為重要，一方面，如果轉運蛋白GLUT1功能部分缺失，將會(huì )使細胞對葡萄糖吸收不足而導致大腦萎縮、智力低下、發(fā)育遲緩、癲癇等系列疾病，并會(huì )因葡萄糖不能及時(shí)為人體利用消耗而導致血糖濃度的異常升高。另一方面，轉運蛋白GLUT1在癌細胞的新陳代謝過(guò)程中也發(fā)揮著(zhù)重要功能。

“癌細胞要生存，需要依賴(lài)葡萄糖作為其‘口糧’，而由于癌細胞消化葡萄糖所產(chǎn)生的能量不到普通細胞的15%，所以癌細胞就需要比正常細胞攝入更多的葡萄糖，也就需要通過(guò)負載更多的葡萄糖轉運蛋白GLUT1完成葡萄糖從細胞外轉運到細胞內的過(guò)程。”

“因此，如能研究清楚轉運蛋白GLUT1的組成、結構和工作機理，就有可能通過(guò)調控它實(shí)現葡萄糖轉運的人工干預，既可以增加正常細胞內葡萄糖供應達到治療相關(guān)疾病的目的，又可能通過(guò)特異阻斷對癌細胞的葡萄糖供應，達到抑制癌細胞生長(cháng)的目標。”顏寧介紹。

顏寧同時(shí)強調：“很多疾病都有著(zhù)復雜的成因，尤其癌癥是最復雜的疾病，而我們的科研是非常基礎的。從基礎科研到轉化中間有相當漫長(cháng)的路。但是通過(guò)諸多基礎科研成果，逐步積累線(xiàn)索，可以更好地理解致病機理，期望最終有可能治愈疾病。”

可幫助人類(lèi)理解分子轉運最基本過(guò)程

據介紹，該項成果不僅是針對葡萄糖轉運蛋白研究取得的重大突破，同時(shí)為理解其他具有重要生理功能的糖轉運蛋白的轉運機理提供了重要的分子基礎，揭示了人體內維持生命的基本物質(zhì)進(jìn)入細胞膜轉運的過(guò)程，對于人類(lèi)進(jìn)一步認識生命過(guò)程具有重要的指導意義。

清華大學(xué)醫學(xué)院魯白教授介紹，“該項成果的意義主要存在于兩個(gè)方面，首先，從科研的角度說(shuō)，第一個(gè)揭示了人源轉運蛋白的結構，可以幫助人類(lèi)理解分子轉運這一生命科學(xué)中最基本的過(guò)程。從臨床的角度說(shuō)，有助于了解幼兒癲癇、癌癥、糖尿病的發(fā)病機制，同時(shí)，可以作為藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。”

該成果在《自然》雜志發(fā)表之后，2012年諾貝爾化學(xué)獎得主布萊恩·克比爾卡評價(jià)，“哺乳動(dòng)物的膜蛋白結構研究難度遠遠大于對細菌同源蛋白的研究，因此至今已經(jīng)獲得的哺乳動(dòng)物膜蛋白的結構寥寥無(wú)幾。但是要針對人類(lèi)疾病開(kāi)發(fā)藥物，獲得人源轉運蛋白結構至關(guān)重要。對于GLUT1的結構解析本身是極富挑戰、極具風(fēng)險的工作，因此這是一項偉大的成就。”

美國科學(xué)院院士、加州大學(xué)洛杉磯分校教授、轉運蛋白研究專(zhuān)家羅納德·卡百克評價(jià)，“學(xué)術(shù)界對于GLUT1的結構研究已有半個(gè)世紀之久，而顏寧在世界上第一個(gè)獲得了GLUT1的晶體結構，從某種程度上說(shuō)，她戰勝了過(guò)去50年從事其結構研究的所有科學(xué)家。這也是至今獲得的第一個(gè)人源轉運蛋白的結構，并代表了一項重要的技術(shù)突破。該成果對于研究癌癥和糖尿病的意義不言而喻！”

美國科學(xué)院院士、麻省理工學(xué)院教授，GLUT1基因的克隆者哈維·勞迪什評價(jià)，“這是一項極為重要的成果，終于清晰揭示了自克隆基因起猜測30年之久的GLUT1的12次跨膜結構以及轉運機理。”

完整理解葡萄糖轉運機理只差一步

葡萄糖轉運蛋白GLUT1在人體內是處于活動(dòng)狀態(tài)的，在發(fā)現了其構造之后，進(jìn)一步破解其運轉機理就成為下一步研究的方向。

據顏寧介紹，目前已經(jīng)發(fā)現了葡萄糖轉運蛋白GLUT1晶體結構運轉過(guò)程中的一個(gè)構象，結合該團隊早在2012年發(fā)現的細菌葡萄糖轉運蛋白的兩個(gè)構象，只要再發(fā)現一個(gè)構象，就可以相對完整地理解人體內葡萄糖運轉機理的整個(gè)過(guò)程。

值得一提的是，這項具有里程碑意義的科研成果是由一個(gè)清華大學(xué)的年輕團隊完成的。現年37歲的顏寧是我國生命科學(xué)領(lǐng)域杰出的青年科學(xué)家，2007年從普林斯頓大學(xué)回到清華醫學(xué)院擔任教授至今，以通訊作者身份在《自然》《科學(xué)》《細胞》三大國際著(zhù)名期刊上發(fā)表論文9篇，成果于2009、2012年兩次被美國《科學(xué)》雜志評選的年度十大科學(xué)進(jìn)展重點(diǎn)引用，并入選2012年中國科學(xué)十大進(jìn)展。第一作者鄧東博士為80后，他從清華大學(xué)博士畢業(yè)后剛剛開(kāi)始博士后的研究。三位共同第一作者都是90后，徐超、吳建平目前均為清華大學(xué)博士二年級學(xué)生，共同第一作者孫鵬程是生命學(xué)院本科生，于大二加入其班主任顏寧實(shí)驗室。此外，本科來(lái)自清華化學(xué)生物基礎科學(xué)實(shí)驗班、現為五年級博士研究生的閆創(chuàng )業(yè)和本科來(lái)自清華數學(xué)物理基礎科學(xué)班、現為一年級博士生的胡名旭在這項研究中也作出了重要貢獻。

顏寧科研團隊從2009年開(kāi)始GLUT1的研究。在5年的攻關(guān)過(guò)程中，他們大膽創(chuàng )新，在研究思路和實(shí)驗技術(shù)上相繼獲得重要突破，在結構生物學(xué)的最前沿領(lǐng)域確立了中國的領(lǐng)先優(yōu)勢。