2月16日的SCIENCESIGNALING為細胞信號通路與癌癥治療的專(zhuān)輯，發(fā)表了編者案“當細胞生物學(xué)遇到癌癥治療”，介紹本期和往期該雜志發(fā)表的關(guān)于細胞信號通路領(lǐng)域相關(guān)癌癥治療方面的內容，在這方面做了一個(gè)很好的概括。
生長(cháng)和分化的細胞，包括癌細胞對代謝要求很高，因為它們必須建立新的蛋白質(zhì)、膜和核酸。干擾細胞代謝和高分子生物合成的藥物可以觸發(fā)不同類(lèi)型的細胞壓力信號通路，比如那些涉及蛋白毒性的壓力。而后未折疊的蛋白積累會(huì )引起內質(zhì)網(wǎng)壓力。細胞對應蛋白毒性壓力會(huì )產(chǎn)生溫度、氧化和內質(zhì)網(wǎng)營(yíng)養缺失等細胞整體壓力。細胞整體壓力抑制大不凡的蛋白質(zhì)翻譯，大部分都由壓力活化轉錄因子ATF4調節。持續的蛋白毒性壓力會(huì )導致細胞死亡。
藥物ONC201
在本期SCIENCESIGNALING中Kline和Ishizawa等人的研究顯示ONC201，一個(gè)已經(jīng)在臨床實(shí)驗的藥物，在血液癌癥和固體癌癥來(lái)源的細胞中，都通過(guò)引起整體細胞壓力引起細胞死亡。這兩篇文章顯示ONC201誘導ATF4的活化，這在固體腫瘤中增加了編碼死亡受體基因和它的配體的表達，在淋巴瘤和白血病細胞中抑制生長(cháng)促進(jìn)激酶復合體mTORC1。ONC201引發(fā)的凋亡并不需要在很多腫瘤中突變的腫瘤抑制因子和轉錄因子p53的活性。
HER2陽(yáng)性與內質(zhì)網(wǎng)
細胞適應內質(zhì)網(wǎng)壓力的一個(gè)方法是增加一個(gè)稱(chēng)為內質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程通過(guò)將它們轉運出內質(zhì)網(wǎng)并作為蛋白酶體的降解目標。Singh等發(fā)現生長(cháng)受體HER2陽(yáng)性的乳腺癌細胞會(huì )增加內質(zhì)網(wǎng)壓力的信號通路并增加內質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解而生存下來(lái)。因為HER2的信號促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，當細胞出現嚴重的蛋白毒性壓力的時(shí)候，內質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解受阻。用藥物阻斷在HER2陽(yáng)性細胞的這一途徑，會(huì )引起細胞的死亡。
PI3K-AKT通路
生長(cháng)因子信號通路刺激磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路。在營(yíng)養豐富的時(shí)候活化這個(gè)通路會(huì )激活mTOR激酶的活性，作為mTORC1復合物的一部分通過(guò)磷酸化轉錄因子4EBF1來(lái)促進(jìn)蛋白轉錄。腫瘤細胞內在的或獲得性抗性限制了抑制mTORC1活性或PI3K-AKT通路的藥物的臨床應用。Hsieh等人發(fā)現4EBP1的表達的內在差異和蛋白合成率，和細胞致瘤的傾向以及在小鼠中以mTOR為靶、人中以PI3K為靶的治療抗性相關(guān)。上皮細胞癌變，往往有較高的4EBP1豐度和較低的蛋白質(zhì)合成率。這些數據解釋了為什么靶向這個(gè)信號通路的藥物在治療前列腺癌中是無(wú)效的，盡管在培養細胞中顯示藥物抗性和4EBP1丟失和較高的蛋白質(zhì)合成率是相關(guān)的。這項研究突出了了解特定癌癥細胞特異性并優(yōu)化治療方法的重要性。
SYNJ2基因
到達細胞膜的跨膜受體并不永久地呆在那里，而是經(jīng)歷了動(dòng)態(tài)的內吞作用和循環(huán)回到細胞表面或者進(jìn)入溶酶體降解。Ben-Chetrit的研究發(fā)現很多侵襲性乳腺癌腫瘤患者SYNJ2表達增加，該基因編碼脂質(zhì)磷酸酶synaptojanin2。響應表皮生長(cháng)因子EGF，SYNJ2位于和細胞侵襲性行為相關(guān)的片狀偽足和侵襲偽足處，是EGF激活受體促進(jìn)細胞遷移的區域。敲除SYNJ2基因抑制了EGF再循環(huán)到細胞表面，在培養的乳腺癌細胞中減少了侵襲行為。當移植到小鼠體內時(shí)，乳腺癌細胞表達一個(gè)磷酸酶缺乏的SYNJ2突變，產(chǎn)生較小的、較少轉移性的腫瘤。讓人鼓舞的是，在化合物篩選中已經(jīng)鑒定了SYNJ2抑制劑在三維培養細胞系中降低了細胞的侵襲，中表明它可能以SYNJ2為靶標從而防止乳腺癌轉移。
激酶BRAF
除了內吞和轉運受體，內涵體也可以作為組織信號復合物的地方。激酶BRAF通常是由生長(cháng)因子信號通路激活，這種激酶的突變導致結腸癌。Margalef等發(fā)現內涵體相關(guān)激酶TAK1將另外一個(gè)蛋白酶水解片段激酶IKKα磷酸化，BRAF突變的結腸細胞需要TAK1調節的IKKα的磷酸化為了轉移和增殖裂解產(chǎn)物。內涵體是個(gè)酸性的場(chǎng)所，酸化抑制了IKKα的磷酸化、裂解產(chǎn)物和細胞死亡。這個(gè)研究反應了內涵體和核因子κB(NF-κB)以及由BRAF激活的蛋白激酶途徑意想不到的關(guān)系。
信號通路與新療法
這些研究不僅強調了能夠殺死癌細胞或阻止其增殖的化合物的重要性，也讓大家了解它們如何工作，以確定癌癥患者最有可能響應的一個(gè)特定治療。此外這些文章是使用一個(gè)分子理解與細胞壓力反應相關(guān)的信號通路事件的例子，會(huì )影響新的治療方法或是發(fā)展更有效的組合治療法。
用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等）；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥361、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見(jiàn)包裝內部說(shuō)明書(shū))
健客價(jià)： ￥16主要治療消化道腫瘤，對胃癌、結腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。
健客價(jià)： ￥22用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等）；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療劑；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥39臨床可用于用于某些抗生物素難以控制的病毒性感染和或霉菌性細胞內感染。（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等）；對于惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病（如濕疹，血小板減少，多次感染綜合癥急慢性皮膚粘膜真菌病有一定的療效）。
健客價(jià)： ￥141．各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病； 2．頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病； 3．乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價(jià)： ￥1041、各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、
健客價(jià)： ￥120活血化瘀、軟堅散結、清熱解毒、扶正固本。用于肺癌、胃癌、肝癌等腫瘤的輔助治療。
健客價(jià)： ￥78用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等)；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥29用于治療抗雌激素治療無(wú)效的晚期乳腺癌絕經(jīng)后患者。
健客價(jià)： ￥85用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染的輔助治療（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等）；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥16清熱解毒，消腫散結。用于肺炎、闌尾炎、蜂窩組織炎屬熱毒壅盛證候者，并可用于癌癥輔助治療。
健客價(jià)： ￥12臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及慢性皮膚粘膜真菌病有一定療效)。
健客價(jià)： ￥8.51.用于18歲以上的慢性乙型肝炎患者。因18歲以后胸腺開(kāi)始萎縮，細胞免疫功能減退； 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病； 3.某些自身免疫性疾病（如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡等）； 4.各種細胞免疫功能低下的疾病； 5.腫瘤的輔助治療。
健客價(jià)： ￥35適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。
健客價(jià)： ￥32扶正固本，活血消癥。適用于正氣虛弱，瘀血阻滯，原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥，有改善肝區疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標準的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎上，可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥，改善患者生活質(zhì)量。
健客價(jià)： ￥125抗癌，消炎，平喘。用于食道癌、胃癌、肺癌，對大腸癌、宮頸癌、白血病等多種惡性腫瘤，亦有一定療效，亦可配合放療、化療及手術(shù)后治療。并用于治療慢性氣管炎及支氣管哮喘。
健客價(jià)： ￥18臨床可用于輔助治療抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等)；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病(如濕疹，血小板減少,多次感染綜合癥及慢性皮膚粘膜真菌病有一定的療效)。
健客價(jià)： ￥10用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等）；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑（主要用于肺癌，鼻咽癌，乳腺癌，骨肉瘤等）；免疫缺陷病等。
健客價(jià)： ￥26抗癌藥。用于肺癌，肺癌腦轉移，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療劑。
健客價(jià)： ￥441.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾病（如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等）。 4.各種細胞免疫功能低下的疾病（如：病毒性肝炎，預防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等）。 5.腫瘤的輔助治療。
健客價(jià)： ￥23用于治療各種原因引起的白細胞減少癥，如放射性、抗腫瘤藥物等所致的白細胞減少癥。
健客價(jià)： ￥32用于益氣健脾,理氣化痰,活血祛瘀合并化療具有改善原發(fā)性非小細胞肺癌胃腸癌,乳腺癌,中醫脾虛痰瘀證所致的氣短,面色晄白,胸痛,納谷少馨,胸脅脹滿(mǎn)等癥狀 的作用，可提高患者化療期間的生活質(zhì)量。對原發(fā)性非小細胞肺癌合并NP（NVB、PDD）及MVP（MMC、VDS、PDD）方案化療時(shí)，在抑制腫瘤方面具有一定的輔助治療作用。
健客價(jià)： ￥200用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染的輔助治療；亦可作為惡性腫瘤的輔助治療；本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價(jià)： ￥15
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