昆明動物所發(fā)現(xiàn)二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細(xì)胞新機制

2018-07-30 來源：腫瘤免疫細(xì)胞治療資訊標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：腫瘤干細(xì)胞也被稱作腫瘤起始細(xì)胞，是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的一類細(xì)胞群。目前臨床上常用的治療方式對腫瘤干細(xì)胞不僅不能起到很好的殺傷效果，反而一定程度上富集了腫瘤干細(xì)胞，進(jìn)而造成耐藥和復(fù)發(fā)。

中國科學(xué)院昆明動物研究所陳策實課題組經(jīng)過研究，進(jìn)一步闡明了KLF5新的調(diào)控機制以及二甲雙胍抑制三陰乳腺癌干細(xì)胞新機制，為臨床上二甲雙胍治療三陰性乳腺癌提供了理論依據(jù)，為三陰性乳腺癌靶向藥物的研發(fā)提供了新的靶點。該研究成果發(fā)表在《自然》子刊《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》（CellDiscovery）上。昆明動物所博士生時培果是文章第一作者，昆明動物所研究員陳策實是文章通訊作者。

乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的一種癌癥。盡管預(yù)防、診斷以及治療上都有了極大的提高，但在女性腫瘤死亡率中仍排在前列。目前臨床上，乳腺癌根據(jù)雌激素受體(ER)、孕激素(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)表達(dá)情況，分成：LuminalA，LuminalB，HER2和三陰性乳腺癌（TripleNegativeBreastCancer,TNBC）等四種亞型，其中三陰性乳腺癌占15%左右。三陰性乳腺癌由于其具有很強的侵襲性和缺少可以靶向的藥物，且具有非常高的異質(zhì)性，是所有乳腺癌類型中預(yù)后最差的一種。

腫瘤干細(xì)胞也被稱作腫瘤起始細(xì)胞，是腫瘤中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的一類細(xì)胞群。目前臨床上常用的治療方式對腫瘤干細(xì)胞不僅不能起到很好的殺傷效果，反而一定程度上富集了腫瘤干細(xì)胞，進(jìn)而造成耐藥和復(fù)發(fā)。三陰性乳腺癌中富含腫瘤干細(xì)胞，因此對三陰性乳腺癌干細(xì)胞進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)有效的靶向藥物，才能很好地控制三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

陳策實課題組經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的一線用藥且毒副作用較小的化合物——二甲雙胍可以降低ALDH陽性乳腺癌干細(xì)胞群以及抑制微球體形成能力。進(jìn)一步通過腫瘤干細(xì)胞檢測金標(biāo)準(zhǔn)，有限稀釋體內(nèi)成瘤實驗發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以顯著降低三陰性乳腺癌細(xì)胞在動物體內(nèi)腫瘤形成和腫瘤增殖能力。說明二甲雙胍可以抑制三陰性乳腺癌干細(xì)胞。

機制探究上，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著下調(diào)KLF5表達(dá)，而過表達(dá)KLF5，可以部分挽救二甲雙胍對三陰性乳腺癌干細(xì)胞的降低。利用有限稀釋體內(nèi)成瘤實驗發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌細(xì)胞系中敲低KLF5可以顯著降低體內(nèi)成瘤，說明二甲雙胍部分通過下調(diào)KLF5來抑制三陰性乳腺癌干細(xì)胞。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過抑制PKA活性，進(jìn)而激活GSK3β，而活化的GSK3β直接磷酸化KLF5，磷酸化的KLF5進(jìn)而被泛素——蛋白酶體系統(tǒng)降解。在三陰性乳腺癌臨床樣本中，利用免疫組化染色的方法發(fā)現(xiàn)PKA高度活化，p-GSK3β以及KLF5高表達(dá)，統(tǒng)計結(jié)果揭示PKA活化程度、p-GSK3β表達(dá)均與KLF5表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)性。

該研究得到國家自然科學(xué)基金等項目的支持。

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用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌絕經(jīng)后患者。

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用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者，用本藥不但有降血糖作用，還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效，如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用，較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者，以減少胰島素用量。

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1.用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖者，還可能有減輕體重的作用。 2.對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效。 3.可與磺酰脲類或胰島素合用以改善血糖控制。

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1．治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌。 2．用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。

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絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

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適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療等。

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絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

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1．各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓??； 2．頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??； 3．乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。

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1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、

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1、治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌； 2、用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。

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主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內(nèi)膜癌，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期癌癥者的食欲和惡病質(zhì)。

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本品配合飲食和運動治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

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適用于單用飲食和運動治療不能獲良好控制的2型糖尿病患者。本品可單獨用藥，也可與磺脲類或胰島素合用。

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扶正固本，活血消癥。適用于正氣虛弱，瘀血阻滯，原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)和化療者輔助治療用藥，有改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品抗癌治療的基礎(chǔ)上，可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結(jié)或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥，改善患者生活質(zhì)量。

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