之前的相關(guān)研究表明，Ras基因是原癌基因，它發(fā)生突變以后就變成有致癌活性的癌基因。隨著(zhù)研究的繼續深入，近日科學(xué)家發(fā)現，Ras基因的突變還可以抑制免疫系統的抗癌反應。

癌癥的發(fā)生與原癌基因的突變有關(guān)。研究表明，原癌基因例如Ras基因發(fā)生突變，會(huì )導致25%的人類(lèi)癌癥的發(fā)生。

近日弗蘭西斯克里克研究所的MatthewCoelho博士做了相關(guān)實(shí)驗后發(fā)現，Ras基因發(fā)生突變還可以抑制免疫系統的抗癌反應。相關(guān)研究成果以題為《OncogenicRASSignalingPromotesTumorImmunoresistancebyStabilizingPD-L1mRNA》發(fā)表在了《Immunity》雜志上。

研究人員認為，具有致癌效應的Ras信號通路可以上調PD-L1的表達。相應的機制包括通過(guò)相關(guān)蛋白質(zhì)的調節（TTP）來(lái)增加PD-L1mRNA的穩定性。

1.PD-L1作用機理

PD-L1，即程序性死亡配體1（programmeddeath-ligand1），通常在體內只會(huì )少量表達，它們的作用是防止免疫系統攻擊健康的細胞。但腫瘤細胞也可以通過(guò)一個(gè)名為檢查抑制劑的蛋白來(lái)表達PD-L1，以此來(lái)避免遭受免疫系統的“騷擾”。

2.PD-L1調控機理

雖然癌癥免疫療法最近以PD-L1為研究目標，試圖通過(guò)它來(lái)揭示癌細胞，但科學(xué)家對于PD-L1仍然知之甚少。

例如，我們對PD-L1的調控機制仍不清楚。如果科學(xué)家能更好的理解這些機制，他們也許可以開(kāi)發(fā)出新藥，或是可以更好的支持現有的癌癥免疫療法。現階段，現有的癌癥免疫療法理論上有好的結果但實(shí)際上治療效果仍舊不佳。

“通過(guò)調節PD-L1mRNA的3’端非翻譯區的相關(guān)基因，TTP可以實(shí)現對PD-L1表達的負調控，”MatthewCoelho認為：“Ras的MEK信號下游通路會(huì )導致磷酸化，并且該信號通路也可以通過(guò)激酶MK2來(lái)抑制TTP。”

3.研究為用藥開(kāi)辟新航路

科學(xué)家還做了其它研究，例如對具有RAS突變的腫瘤小鼠給予相應的化合物來(lái)對抗PD-L1表達的Ras信號所帶來(lái)的影響。實(shí)驗結果顯示，小鼠體內的腫瘤遭受到了免疫系統的攻擊，體內腫瘤的生長(cháng)速度明顯減緩。

MatthewCoelho在文中寫(xiě)道：“在人體內，PD-L1mRNA的降解可以導致TTP表達的恢復，其結果是可以增強人體的抗腫瘤免疫能力。我們的研究證明了RAS可以驅動(dòng)細胞內皮PD-L1的表達，從而可以改變RAS突變所致的癌癥患者體內的免疫耐受表型。”

研究人員通過(guò)揭示Ras和PD-L1水平之間的因果聯(lián)系和背后的機制，為使用不同藥物聯(lián)合治療癌癥提供了新的可能。

“了解不同的突變如何‘保護’癌細胞免受免疫系統的影響，將有助于我們?yōu)椴∪颂峁└_有效的治療方法。”MatthewCoelho博士說(shuō)，“目前PD-L1蛋白的抗體正在進(jìn)行初步的臨床試驗，對五個(gè)肺癌患者進(jìn)行了相應的治療，就目前來(lái)看，試驗結果令人期待。現階段，醫生可以通過(guò)檢測PD-L1的水平來(lái)幫助確定哪些患者對PD-L1蛋白抗體的反應最好，然后可以接受相應的治療。”

要使針對PD-L1的癌癥免疫療法起作用，首先，我們需要降低癌癥患者癌細胞PD-L1的免疫抑制作用。其次，讓癌細胞產(chǎn)生相應的抗原。

免疫系統只能識別并攻擊產(chǎn)生“抗原”的癌細胞，這些抗原是免疫細胞能與之結合的分子，所以抗原對于免疫系統而言，至關(guān)重要。但是目前臨床難以對癌細胞表面的抗原進(jìn)行測定，所以現階段PD-L1是決定這種免疫治療是否會(huì )起作用的關(guān)鍵。因此，弄清是什么導致了癌癥細胞中PD-L1的生成是非常重要的。

“我們的研究弄清了Ras基因突變在整個(gè)癌癥的不同階段所起到的作用。”弗蘭西斯克里克研究所的組長(cháng)JulianDownward博士總結道，“我們已經(jīng)知道，他們導致了大約四分之一的人類(lèi)癌癥，致使癌細胞生長(cháng)、繁殖和擴散。Ras基因的突變也有助于‘保護’癌細胞免受免疫系統的影響，最終使得癌癥更難治療。了解這背后的機制將有助于我們在將來(lái)開(kāi)發(fā)更好的治療方法，例如，用能破壞癌癥防御能力的藥物來(lái)提高免疫治療的效果。”