癌癥免疫治療到底是腫瘤細胞還是宿主免疫細胞表達的PD-L1起作用？

2018-03-17 來(lái)源：轉化醫學(xué)網(wǎng) 標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：指出了宿主免疫細胞（特別是髓系抗原呈遞細胞）上PD-L1的表達對PD-L1阻斷治療的的效果是必不可少的。

近年來(lái)，PD-L1在宿主免疫細胞上的組成性和誘導性表達，使得科研人員再次審視腫瘤來(lái)源和宿主免疫細胞來(lái)源的PD-L1在腫瘤的免疫逃逸中的作用。小轉整理了近期3篇關(guān)于宿主免疫細胞表面表達的PD-L1貢獻于PD-L1阻斷治療的文獻。

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷為癌癥的免疫治療開(kāi)啟了新的革命性的跨越式發(fā)展篇章。PD-1/PD-L1抗體藥物展現出顯著(zhù)的臨床療效和較低的治療毒性。目前，針對PD-L1的治療性抗體先后被美國FDA批準上市。近年來(lái)的報道顯示，PD-L1不光表達在腫瘤細胞上，而且還組成性的（constitutive）和可誘導性的（inducible）表達于宿主細胞上。那么，是腫瘤細胞還是宿主細胞來(lái)源的PD-L1在PD-L1抗體介導的腫瘤免疫治療中發(fā)揮主導作用呢？

PD-L1是一種表達于細胞表面的蛋白，又稱(chēng)B7-H1蛋白。PD-L1可以與T細胞上的PD-1結合，傳導免疫抑制信號，從而抑制效應T細胞的活性來(lái)阻礙其對腫瘤細胞的殺傷（如圖）。PD-L1在兩大類(lèi)細胞中表達，包括大部分腫瘤細胞和一些宿主細胞（髓系免疫細胞，內皮細胞等）。

早期觀(guān)點(diǎn)認為，PD-L1在腫瘤細胞表面的表達，是腫瘤逃脫免疫細胞的追殺而不停生長(cháng)的驅動(dòng)因素。

日前，來(lái)自美國馬里蘭大學(xué)醫學(xué)院劉陽(yáng)/鄭盼教授聯(lián)合實(shí)驗室的唐飛博士和張鵬博士等協(xié)作完成的一項研究表明，在造血系統中選擇性的抑制mTORC1信號通路（一種通常在腫瘤中異常激活的信號），會(huì )使得造血干細胞和前體細胞偏向于分化為一種高表達PD-L1的新發(fā)現的先天髓樣淋巴母細胞效應細胞（innatemyelolymphoblastoideffectorcell，IMLEC）。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是細胞生長(cháng)調節網(wǎng)絡(luò )中的一個(gè)關(guān)鍵組分，目前很多抗癌藥物都試圖通過(guò)阻斷mTOR來(lái)阻止腫瘤生長(cháng)。他們發(fā)表在知名期刊eLife上的研究，提示在用常規抗癌藥物如mTOR抑制劑治療腫瘤的過(guò)程中，潛在的在宿主免疫細胞上誘導表達的PD-L1可能是不可忽視的貢獻于腫瘤免疫逃逸的力量。

近年來(lái)，PD-L1在宿主免疫細胞上的組成性和誘導性表達，使得科研人員再次審視腫瘤來(lái)源和宿主免疫細胞來(lái)源的PD-L1在腫瘤的免疫逃逸中的作用。那么，在PD-L1抗體介導的腫瘤免疫治療中，宿主細胞來(lái)源的PD-L1是否也貢獻于治療效果呢？

回答是肯定的，因為一些腫瘤細胞上不表達PD-L1的癌癥患者對PD-1/PD-L1阻斷治療反應良好。筆者發(fā)現近期至少有3篇文獻報道了宿主免疫細胞表面表達的PD-L1貢獻于PD-L1阻斷治療的直接實(shí)驗證據。下面按照文章公開(kāi)發(fā)表的時(shí)間順序一一解讀作者的主要觀(guān)點(diǎn)。

1腫瘤細胞和宿主細胞在不同時(shí)間段上PD-L1的表達有助于免疫逃逸

這項研究成果來(lái)自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫學(xué)院RobertD.Schreiber教授實(shí)驗室。第一作者TakuroNoguchi博士等首先在肉瘤細胞中分別敲除PD-L1和過(guò)量表達PD-L1，證實(shí)了腫瘤細胞上的PD-L1是促進(jìn)腫瘤逃逸的關(guān)鍵。

同時(shí)，他們也發(fā)現宿主細胞特別是腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumorassociatedmacrophages，TAM）上PD-L1的表達對于腫瘤免疫逃逸也是重要的。

腫瘤細胞上PD-L1的誘導是伽馬干擾素（IFN-γ）依賴(lài)性和暫時(shí)性的，但TAM上的PD-L1的誘導幅度更大，僅部分依賴(lài)于IFN-γ，并且其表達在監測時(shí)間內相對穩定。因此，腫瘤細胞或宿主免疫細胞上PD-L1的表達都能導致腫瘤從免疫控制中逃脫。與僅監測腫瘤細胞上PD-L1的表達相比，這項研究表明監測腫瘤微環(huán)境中總體PD-L1的表達可以更精確地預測PD-1/PD-L1阻斷治療的效果。

2強免疫原性的腫瘤細胞上的PD-L1足以促進(jìn)腫瘤免疫逃避并抑制CD8T細胞的細胞毒性

這項來(lái)自美國哈佛大學(xué)醫學(xué)院ArleneH.Sharpe教授實(shí)驗室的研究，指出了腫瘤的免疫原性的強弱決定了腫瘤細胞和宿主細胞來(lái)源的PD-L1在PD-1/PD-L1抗體介導的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療中的貢獻。

文章的共同第一作者VikramR.Juneja博士和KathleenA.McGuire博士使用了三種對PD-1/PD-L1阻斷敏感的小鼠腫瘤模型來(lái)評估PD-L1在腫瘤與非腫瘤細胞上的貢獻。非腫瘤細胞上的PD-L1對于抑制B16黑色素瘤和基因工程改造后的黑素瘤中的抗腫瘤免疫力至關(guān)重要。

相反，MC38結腸腺癌細胞上的PD-L1足以抑制抗腫瘤免疫力，因為在高免疫原性MC38腫瘤細胞上，PD-L1的缺失使得小鼠表現出有效的抗腫瘤免疫能力。MC38腫瘤細胞來(lái)源的PD-L1有效抑制了CD8T細胞的細胞毒性。在小鼠體內，野生型MC38細胞抑制了PD-L1缺失的MC38細胞的生長(cháng)，表明腫瘤來(lái)源的PD-L1賦予自身選擇性增殖優(yōu)勢。因此，腫瘤細胞和宿主細胞來(lái)源的PD-L1都可以在免疫抑制中起關(guān)鍵作用，而腫瘤免疫原性的差異似乎是其相對重要性的基礎。

3宿主細胞上的PD-L1對于PD-L1阻斷介導的腫瘤消退是必不可少的

另外一項來(lái)自中科院生物物理研究所傅陽(yáng)心教授、彭華研究員和美國Mayo醫學(xué)中心的董海東教授的合作研究，則指出了宿主免疫細胞（特別是髓系抗原呈遞細胞）上PD-L1的表達對PD-L1阻斷治療的的效果是必不可少的。

文章的共同第一作者唐海東博士和梁永博士發(fā)現，在腫瘤組織的實(shí)時(shí)成像觀(guān)測中，不管MC38腫瘤細胞上PD-L1表達的狀態(tài)如何，PD-L1抗體都在腫瘤組織中積累。與ArleneH.Sharpe教授實(shí)驗室的發(fā)現不同，MC38腫瘤細胞上的PD-L1對于檢查點(diǎn)阻斷的反應在很大程度上是可有可無(wú)的，但宿主髓系細胞中的PD-L1對于該反應是必需的。僅對腫瘤內的PD-L1阻斷不足以介導其消退，因為宿主免疫細胞上的PD-L1限制了T細胞向腫瘤部位的運輸，從而降低了PD-1/PD-L1阻斷治療的功效。