生長(cháng)激素（growthhormone，GH）由腦垂體前葉分泌的一種非糖基化蛋白質(zhì)激素，主要生理功能是刺激代謝、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和脂肪降解，整體表現為促進(jìn)組織、器官、骨骼和整個(gè)身體的生長(cháng)發(fā)育，是人出生后促進(jìn)生長(cháng)的最主要激素之一。重組人生長(cháng)激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）與天然人類(lèi)生長(cháng)激素的分子結構及性質(zhì)完全相同，目前主要用于青少年矮小癥、外科術(shù)后和重癥燒傷、心衰、慢性腎衰、慢性肝損傷、慢性阻塞性肺疾病等方面。
1.晚期荷瘤患者異常代謝亟需有效干預方法
腫瘤組織“活躍生存”、荷瘤機體應激狀態(tài)、術(shù)后并發(fā)癥和化放療等致腫瘤內科臨床下列現象普遍發(fā)生：患者機體能耗增加明顯，內臟蛋白消耗增加，蛋白合成率下降分解率升高，葡萄糖利用障礙，脂肪分解加快。疾病本身及治療副反應抑制患者營(yíng)養物質(zhì)攝入和吸收，并加重患者機體的應激狀態(tài)，機體因此處于熱量營(yíng)養素消耗明顯增加而攝入反而減少的異常代謝狀態(tài)；化放療、惡性機械性腸梗阻、重度營(yíng)養不良、長(cháng)期腸外營(yíng)養均可損害腸屏障功能，腸粘膜過(guò)多吸收內毒素引起炎癥激活及細胞介質(zhì)釋放,致全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙；惡性疾病本身、營(yíng)養不良及抗腫瘤化放療均加劇機體免疫功能的損害。40%-60%患者的死亡與之直接相關(guān)，是惡性腫瘤患者的主要死因。
有效的代謝干預治療能明顯改善宿主代謝狀態(tài)，為機體提供耐受化療的基礎，提高治療成功率。有效化療總會(huì )伴隨病情好轉,并帶來(lái)營(yíng)養狀態(tài)改善。二十余年腫瘤內科營(yíng)養治療的臨床實(shí)踐使我們清晰地認識到，有效改善晚期荷瘤患者異常代謝狀態(tài)，是提高晚期患者化療效果重要途徑，腫瘤內科臨床迫切需要探尋有效的促合成代謝治療方法。
重組人生長(cháng)激素作用于肝細胞膜上的生長(cháng)激素受體(growthhormonereceptor,GHR)產(chǎn)生生長(cháng)介素如
胰島素樣生長(cháng)因子-1(IGF-1)增加細胞生長(cháng)速度,促全身組織細胞生長(cháng)和增殖；促蛋白質(zhì)合成,減少蛋白質(zhì)分解,維持氮平衡,增加脂肪氧化分解,增加糖異生,提高糖利用及營(yíng)養物質(zhì)轉換率,增加腸道對鈣和磷的吸收;促
骨髓細胞成熟、刺激吞噬細胞遷移觸發(fā)吞噬細胞產(chǎn)生細胞因子、提高調理素活性,刺激B細胞產(chǎn)生免疫
球蛋白等,增強機體免疫防御功能。腸上皮細胞表面有豐富的GHR和IGF受體表達,生長(cháng)激素本身或是通過(guò)IGF促進(jìn)黏膜上皮細胞的增生,提高腸黏膜細胞活性,增加其對營(yíng)養素的攝取和利用,促腸黏膜損傷修復[1]。研究表明，荷瘤機體和/或腫瘤組織產(chǎn)生TNF、IL－1、IL－6等多種促炎癥因子，而這些多因子的負面效應又強力抑制白蛋白mRNA表達，激活營(yíng)養物質(zhì)分解代謝，產(chǎn)生低白蛋白血癥，rhGH則還可在多因子水平抑制機體炎性過(guò)度反應。因此，腫瘤內科臨床糾正晚期荷瘤患者不良代謝狀態(tài)不應輕易放棄對rhGH代謝調理的選擇。不過(guò)，rhGH腫瘤細胞作用及機制并不明確，認真審視r(shí)hGH腫瘤相關(guān)安全性十分必要。
2.rhGH加劇腫瘤不良生物特性的作用仍不明晰
rhGH提高血清IGF-Ⅰ水平,而IGF-Ⅰ是有絲分裂原,具抗凋亡、促腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉移作用，因此，rhGH有可能加劇腫瘤細胞惡性生物學(xué)行為[2]。但是，相關(guān)研究結論并不一致甚至大相徑庭，多數的動(dòng)物實(shí)驗并未發(fā)現rhGH體內刺激腫瘤生長(cháng)證據。WangZ等人[3]研究發(fā)現，前列腺癌風(fēng)險增加與GH有關(guān)，阻滯GH信號傳導能顯著(zhù)抑制前列腺癌發(fā)生。陳嘉勇等[4]研究表明rhGH體外對人胃、直腸癌細胞增生分裂并無(wú)促進(jìn)作用，LiangDM[5]研究結果，rhGH動(dòng)物體內未促人胃癌細胞增生分裂。因上調鼠生長(cháng)激素分泌量的生理學(xué)刺激不能促小鼠荷瘤生長(cháng)，卻顯著(zhù)改善小鼠營(yíng)養狀況，KhanAS等認為使用rhGH是一種治療人類(lèi)癌性惡病質(zhì)的適合方法，值得深入探討[6]。臨床研究顯示，應用消化道腫瘤根治術(shù)后患者臨床短期應用rhGH，不增加腫瘤復發(fā)危險[7]，將rhGH聯(lián)合腸外營(yíng)養用于原發(fā)性肝癌根治術(shù)后，可促進(jìn)術(shù)后集體恢復卻未對患者中位無(wú)瘤生存期及長(cháng)期無(wú)瘤生存率產(chǎn)生明顯影響[8]。顯然，非負載腫瘤病灶情況下短時(shí)間應用rhGH的腫瘤相關(guān)安全性可能存在。同時(shí)，越來(lái)越多的證據表明長(cháng)期的GH替代治療并不促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，長(cháng)期使用rhGH垂體減退癥患者罹患惡性腫瘤可能性并未明顯增高[9]。迄今為止尚未找到GH-IGF-1致人類(lèi)腫瘤發(fā)生的直接確切證據。未見(jiàn)荷瘤患者臨床應用rhGH的研究報道。
3.惡性腫瘤組織GHR表達與rhGH促腫瘤生長(cháng)
GH發(fā)揮效應需要依賴(lài)GH-GHR-IGF-1軸有關(guān)。生理條件下，GH首先與體細胞表面GHR結合，再由受體介導激發(fā)系列生化反應和啟動(dòng)目標基因轉錄，其中IGF-1基因最重要目標基因。Swanson[10]等采用GH基因突變SD大鼠，GH不能與GHR正常結合,致癌物N-甲基-N-亞硝脲致實(shí)驗組與對照組大鼠腫瘤發(fā)生出現明顯差別,為GH與GHR結合后才能促發(fā)腫瘤提供直接證據。Dagnaes-Hanse等[11]將COLO205裸鼠用GHR拮抗劑（封閉GHR）治療后血清IGF-I和IGFBP-3水平下降，細胞凋亡增加，腫瘤體積縮小質(zhì)量減輕。ZhangX等[12]制作阻斷GH信號傳導的TAg/GHR-/-組和GH信號正常傳遞的TAg/GHR+/+組小鼠
遺傳模型，，結果TAg/GHR-/-組小鼠乳腺癌潛伏期明顯延長(cháng)。這一現象的關(guān)鍵也是通過(guò)阻斷GHR信號傳導。GH和IGF-1能夠促進(jìn)人乳腺癌細胞株MCF7在無(wú)血清條件中生長(cháng)，并保護細胞免受多柔比星細胞毒效應的影響。運用IGF-1受體抗體阻斷后仍觀(guān)察到GH促增殖效應，而使用GHR受體拮抗劑培維索孟卻使其促增殖效應消失，說(shuō)明GH這一效應是直接發(fā)揮作用,并沒(méi)有IGF-1介導。因而，GHR是GH/rhGH發(fā)揮促細胞增殖效應重要環(huán)節[13]。BidoseeM等[14]人前列腺癌細胞研究發(fā)現，可通過(guò)GH及生長(cháng)因子調節GHR不同亞型基因表達及其與GH結合能力，調控GHR表達極可能成為減緩甚至阻止前列腺癌進(jìn)展新治療靶點(diǎn)。rhGH與GHR胞外結構結合是引發(fā)下游信號通路關(guān)鍵步驟。rhGH誘導使GHR發(fā)生構象變化，形成GHR-JAK2-IGF-1R復合物，導致下游信號轉導活化。JAK2的激活被認為是GH信號傳遞的關(guān)鍵步驟，緊接著(zhù)JAK2引導轉錄的啟動(dòng)激活物STATs(特別是STAT1、STAT3和STAT5)和有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)磷酸化，后者隨即進(jìn)入胞核,啟動(dòng)GH目標基因轉錄[15]。幾乎所有的下游信號途徑都是經(jīng)過(guò)JAK2誘導的。
GHR基因是第一個(gè)證明與生長(cháng)有關(guān)的基因，rhGH調節軀體生長(cháng)，底物代謝和身體組成是通過(guò)GHR發(fā)揮作用。為此，作者課題組針對16株人消化系惡性腫瘤細胞（包括人胃癌、肝癌細胞各6株，食管癌、結腸癌各2株）和小鼠前胃癌細胞株，圍繞rhGH體外體內環(huán)境干預與腫瘤細胞增殖、凋亡抑制、血管生成及腫瘤細胞膜表面GHR密度和結合力變化關(guān)系進(jìn)行系統觀(guān)察探索。研究發(fā)現，不同人腫瘤細胞株表面GHR狀態(tài)存在差異，體內外環(huán)境下rhGH可通過(guò)顯著(zhù)上調GHR/JAK2/STAT3通路表達，促多種過(guò)表達GHR人消化系腫瘤細胞增殖，抑制其凋亡，提高其GHR表達和rhGH結合位點(diǎn)，并促其過(guò)量表達VEGFmRNA/蛋白，卻未對不表達/弱表達GHR人腫瘤細胞產(chǎn)生上述任何影響[16、17]。
4.GH-IGF-1軸與人類(lèi)腫瘤聯(lián)系尚不確切
GH-IGF-1軸的基本生理功能是刺激所有機體組織的發(fā)育，增加體細胞體積和數目，影響幾乎所有組織類(lèi)型，包括骨、軟骨、脂肪組織、肌肉組織、腦組織以及免疫系統、造血系統和生殖系統。IGF-1以腫瘤細胞自分泌和旁分泌方式產(chǎn)生,在腫瘤病灶局部發(fā)揮作用。現有證據的確足夠提示IGF-1與人類(lèi)腫瘤發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系。在人結直腸癌細胞、人前列腺癌、乳腺癌及兒童肉瘤模型研究中發(fā)現，IGF-1很可能與人惡性腫瘤形成、增殖加速、浸潤和血管生成以及轉移等不良生物學(xué)特性有關(guān)[18-22]。IGFBP-3是IGF-1轉運蛋白,血清中約90%的IGF-I與IGFBP-3緊密結合,IGFBP-3相對濃度影響血清及腫瘤組織中IGF-I水平。IGFBP-3不僅阻止IGF-I與其受體結合，本身還具有促腫瘤細胞凋亡作用,因此，IGFBP-3是通過(guò)IGF依賴(lài)或非依賴(lài)機制發(fā)揮抑制IGF-I的效應[23]，IGF-1與IGFBP-3表達水平通常情況下保持平衡，即使外源性rhGH刺激，也會(huì )造成IGF-I、IGFBP-3表達的同時(shí)提升。但是，IGFBP-3與惡性腫瘤的相關(guān)性報道并不一致，顯示其復雜性的特點(diǎn)。
GH對腫瘤發(fā)生的作用被肢端肥大的事實(shí)所否定。這類(lèi)病人的癌癥發(fā)生率并未明顯增加，而且生長(cháng)激素轉基因鼠雖有高水平IGF-1但并未發(fā)生前列腺癌、乳腺癌或結腸癌。目前尚無(wú)臨床試驗證實(shí),短期應用rhGH促腫瘤復發(fā)和轉移。甚至有研究報道,胃腸惡性腫瘤病人使用rhGH,延長(cháng)無(wú)病生存期,Tacke等對胃腸道腺癌病人手術(shù)根治切除后隨訪(fǎng)5年期間,rhGH高劑量治療組病人復發(fā)率35%,安慰劑組44%復發(fā)。認為rhGH促病人合成代謝益處可能比其刺激腫瘤細胞效應更為重要[24]。腫瘤病人處于高分解代謝的應激狀態(tài)，GH/IGF-1軸受到干擾，其中也與多種合成代謝激素,如生長(cháng)激素、IGF-1的分泌減少和對其反應降低有關(guān)，rhGH和IGF-1都具維持蛋白合成率的合成代謝效應。同時(shí)，營(yíng)養不良可導致IGF-1血清水平的顯著(zhù)下降,給予生長(cháng)激素能通過(guò)刺激肝臟合成和分泌IGF-1而提高循環(huán)中的IGF-1水平。
5.基于GHR表達狀態(tài)rhGH個(gè)體化應用的可能性或許存在
rhGH在體內作用腫瘤細胞方式首先與腫瘤細胞膜表面的GHR結合，激活JAK2，引導STATs、MAPK和PI3K等磷酸化，促腫瘤細胞增殖、凋亡抑制及血管生成因子過(guò)量分泌。rhGH局部病灶組織加劇腫瘤不良生物效應途徑應為下列三種：①表達GHR腫瘤細胞與rhGH結合后，自分泌IGF-1，促其增殖；②非IGF-1介導，rhGH直接促表達GHR腫瘤細胞增殖；③表達GHR體細胞包括肝臟細胞等與rhGH結合后，自分泌產(chǎn)生IGF-1，然后IGF-1以無(wú)生物活性的結合狀態(tài)經(jīng)血液循環(huán)至腫瘤組織，重新游離后再與腫瘤細胞IGF-1受體結合發(fā)揮作用。顯然，腫瘤細胞膜表面不表達GHR則意味第①、②方式天然封閉，腫瘤細胞無(wú)法得到rhGH促生長(cháng)刺激信號。而rhGH導致血清IGF-1升高卻與腫瘤發(fā)生并無(wú)關(guān)聯(lián)，第③方式應該不是rhGH干預腫瘤細胞主要途徑[25]。前述諸多研究證據也證實(shí)了這一點(diǎn)，在不表達或弱表達GHR惡性腫瘤組織的患者臨床應用rhGH可能存在腫瘤相關(guān)安全性。再則，血清IGF-1水平與rhGH存在劑量依賴(lài)關(guān)系,短期低劑量應用rhGH難以有效地促血清IGF-1水平增高,卻可明顯改善正氮平衡。rhGH治療促氮平衡可能并不依賴(lài)血清IGF-1水平。
腫瘤組織GHR表達程度存在不同。課題組采用免疫組化法研究100例胃癌術(shù)后組織標本，其中45例不表達GHR蛋白，另外55例的GHR表達程度也不一致，其中38例僅為低中度表達。人肝癌組織GHRmRNA水平較癌旁正常肝組織明顯降低[26]。正常和腫瘤乳房組織都表達GHR，卻存在差異。正常組織增殖期伴隨著(zhù)黃體酮刺激乳房上皮細胞增生，GH和GHR水平上調。乳腺癌組織GH和GHR雖有表達，動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)GHR惡性腫瘤組織表達低下，有別于良性腫瘤[27]。但也有一些惡性腫瘤組織GHR過(guò)表達率升高，結腸直腸癌組織GHR過(guò)表達率81%[28]。
總之，rhGH可改善機體營(yíng)養不良和惡病質(zhì)狀態(tài),提高腫瘤化療耐受性,提高機體免疫功能，臨床長(cháng)期大量應用rhGH與實(shí)體瘤細胞生長(cháng)、復發(fā)，增加腫瘤細胞侵襲轉移潛能之間的聯(lián)系仍沒(méi)有被明確。出于促合成代謝為目的的最小有效劑量rhGH非長(cháng)期期應用，治療腫瘤組織不表達GHR的荷瘤患者，目前研究證據顯示，在有效糾正負氮平衡的同時(shí)其腫瘤相關(guān)安全性可能較好，進(jìn)一步系統地深入研究是非常需要和必要的。
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