生長(cháng)激素(hGH)是調控人出生后生長(cháng)發(fā)育和新陳代謝的重要物質(zhì)，重組人生長(cháng)激素(rhGH)已用于治療充血性心力衰竭、重癥顱腦損傷、嚴重燒傷、急性胰腺炎、多發(fā)性肌炎、腸外瘺、肝硬化低蛋白血癥、骨質(zhì)疏松癥、慢阻肺[1]等疾病。但對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展及臨床應用等方面爭議較多，我們針對hGH在胃腸癌中的作用簡(jiǎn)要作一綜述。
1hGH亞型及生理功能
主要的亞型包括22kDhGH、20kDhGH、17kDhGH和5kDhGH等四種[2]。22kDhGH在人體內是含量最多的、最主要的生長(cháng)激素，約占垂體hGH的70％～75％，占血液循環(huán)hGH的43％；主要生理功能包括三個(gè)方面，一是促生長(cháng)作用，特別是促進(jìn)骨、軟骨和組織的生長(cháng)。二是代謝調節作用，即促進(jìn)細胞對氨基酸的攝取、加速蛋白質(zhì)和膠原的合成、促進(jìn)脂肪分解，增加和抑制葡萄糖的氧化等。三是調節機體免疫功能，影響B(tài)細胞的發(fā)育和功能，增強NK細胞的殺傷活性等[3]。20kDhGH和22kDhGH相似的分子結構以及功能，對代謝的影響和22kDhGH相當，5kDhGH和17kDhGH具有調節體內糖代謝平衡的生理功能。
2hGH及受體與胃腸癌
2.1hGH受體(GrowthHormoneReceptor，hGHR)
hGH屬蛋白質(zhì)激素，與分布于組織細胞表面的hGHR結合而發(fā)揮其生理功能，hGHR在人體內的分布幾乎無(wú)所不在[4]。22kDhGH有兩個(gè)受體結合位點(diǎn)，這兩個(gè)位點(diǎn)依次、連續的同hGHR結合，然后聚合形成1：2復合物（激活型），激發(fā)hGH的生物活性。若22kDhGH過(guò)量時(shí)，形成1：1復合物（失活型）。17kDhGH與hGHR的親和力較22kDhGH低10％。而5kDhGH沒(méi)有hGHR的結合位點(diǎn)。GH與GHR結合后，GHR二聚化，Jak-2的集合和激活促進(jìn)其自我磷酸化和GHR的酪氨酸殘基磷酸化，最終引起各種轉錄因子激活，如Elk-1、STAT、PI-3K等轉錄因子，促進(jìn)早期反應基因的轉錄，如c-fos、egr-1和junB等。
2.2GH/GHR與胃腸癌
曾有研究報道，肢端肥大癥患者腸道癌前病變(腺瘤)和腺癌的發(fā)生率增加，且合并有胃腺癌發(fā)生[5]。Watanabe[6]用N-甲基-亞硝胺誘導F344小鼠胃癌模型中發(fā)現GHR水平增高。GH可以促進(jìn)某些結直腸癌細胞系(如：SW480及COLO-205細胞系等)的增殖[7]。在人體結直腸癌亦存在GHR的高表達，并與腫瘤階段及腫瘤分化呈顯著(zhù)負相關(guān)[8,9]，而在細胞核的表達可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移有關(guān)[10]。郭愛(ài)萍等[11]的研究發(fā)現，rhGH在體外不會(huì )促進(jìn)GHR缺乏的胃癌細胞增殖。GHR高表達的直腸癌細胞對放療反應差，放療后殘存的腫瘤GHR表達上調[12]。我們的研究發(fā)現：在體外環(huán)境下，rhGH促GHR陽(yáng)性表達的結腸癌細胞增殖,且對5-FU化療有抵抗,對于不表達GHR的結腸癌細胞無(wú)上述作用[13]。結直腸癌患者術(shù)后短期應用rhGH和腸外營(yíng)養有利促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和減輕患者的疲勞度[14]。
2.2GH-IGFs（
胰島素樣生長(cháng)因子）軸
目前認為：hGH的促生長(cháng)作用主要是由
肝臟分泌的IGF-Ⅰ介導的，血循環(huán)中的IGFs的濃度主要由hGH決定，IGFs是一類(lèi)結構與胰島素相似的多肽，包括胰島素樣生長(cháng)因子-I(IGF-I)和胰島素樣生長(cháng)因子-II(IGF-II)，受體包括IGF-IR，IGF-IIR，主要分布在細胞膜上，IGF-IR和其配體結合后啟動(dòng)2條信號傳遞鏈:RAS-RAF-MAPK和PI3K-PKB/AKT。
許多研究表明IGF-I參與了人體多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤轉移，PHS(physicionhealthstudy)及NHS(nurseshealthstudy)的結果證實(shí)了IGF-I的增高使前列腺癌、直腸癌、乳腺癌的發(fā)病率增高2-4倍，趙明東等[15]采用半定量RT-PCR法檢測IGF-I/IGF-IR在胃癌組織與正常人胃粘膜中的表達變化和胃癌的癌、癌旁及胃粘膜正常區組織中的表達變化發(fā)現，IGF-ImRNA的表達量在胃癌組織明顯升高；Franciosi等[16]研究表明，在術(shù)前所有26例胃癌患者血循環(huán)中IGF-I值都增高，而對照組只有一例增高。陳自平等[17]報道：胃癌組IGF-ⅡR陽(yáng)性表達率為59.7%(40/67)，較慢性萎縮性胃炎組明顯升高，而且與其分化程度高度相關(guān)。
己有實(shí)驗證實(shí)：IGF-IR在結腸癌中的表達呈強陽(yáng)性，過(guò)度表達的IGF-IR可以使一些腫瘤細胞脫離對其他生長(cháng)因子如PDGF、BFGF、EGF等的依賴(lài)[18]。Giovannucci等[19]在一項32826個(gè)婦女的前瞻性研究發(fā)現，血循環(huán)中高水平的IGF-I和低水平的IGFBP3與結直腸癌和大(≥lcm)的管狀或絨毛狀的腺瘤呈正相關(guān)。同樣，PalmqvistR等[20]前瞻性研究發(fā)現血漿中增高的IGF-I水平與結腸癌風(fēng)險呈正相關(guān)，而與直腸癌沒(méi)有如此關(guān)系。李晴等[21]在研究結直腸癌IGF-1mRNA表達與浸潤轉移的關(guān)系時(shí)發(fā)現，Dukes分期C，D期結直腸癌中IGF-1mRNA表達陽(yáng)性率明顯高于A(yíng)，B期，提示IGF-1mRNA表達能促進(jìn)結直腸癌的轉移。
基礎研究顯示，阻斷IGF-1R信號，可增加腫瘤細胞凋亡、減少轉移侵襲、減少腫瘤新生血管發(fā)生和轉移擴散[22]。2008年，ASCO會(huì )議上也曾報道肺鱗癌高水平表達IGF-1R，未分化癌低水平表達IGF-1R，且CP-751、871聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線(xiàn)治療非小細胞肺癌的Ⅱ期試驗中，聯(lián)合治療組的有效率達72%，化療組42%，其中3例腫瘤進(jìn)展的病人經(jīng)服用CP-751、871治療后臨床再次獲益[23]。培維索孟是一種GH類(lèi)似物，選擇性結合細胞表面的GHR，阻斷內源性GH結合位點(diǎn)，導致IGF-1以及其他GH反應蛋白血漿濃度下降。但臨床研究發(fā)現，培維索孟不能改善晚期惡性腫瘤病人的預后，這可能與培維索孟僅能降低循環(huán)IGF濃度的62%或通過(guò)非GH-IGFs軸發(fā)揮作用有關(guān)。
2.3hGH與催乳素受體（PRLreceptor，PRLR）
GHR和PRLR都屬于細胞因子受體超家族，GH和PRL雖有各自的受體，但靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物生長(cháng)激素也可以作用于PRLR并發(fā)揮作用[24]。有研究顯示，大鼠的腫瘤促進(jìn)作用是由PRLR而不是GHR介導的，過(guò)表達PRL的雌性轉基因大鼠都能通過(guò)激活PRLR而產(chǎn)生乳腺癌。在胃腸癌中尚未見(jiàn)相關(guān)報道。
3GH與胃腸癌發(fā)生發(fā)展的機制
GH與胃腸癌發(fā)生發(fā)展的機制可能有以下幾個(gè)方面：1)GH、IGF-I均是強烈促有絲分裂劑；2)抗凋亡作用。IGF-I可以上調上述Bcl-2及Bcl-xl等抗凋亡基因的表達。Capase是細胞凋亡中的關(guān)鍵酶，GH-IGFs通過(guò)Bcl-2家族的調節因子BAD發(fā)生磷酸化反應，BAD隨即與死亡抑制因子Bcl-xl分離，Bcl-xl即與Caspase的活化物Apaf-1結合形成復合物，從而阻止了Caspase的活化。經(jīng)典的Fas-FasL相互作用是細胞凋亡的重要途徑，IGF-1可以通過(guò)下調Fas的表達而阻止凋亡的發(fā)生；3)GH、IGF-I引發(fā)癌基因的過(guò)度表達。已經(jīng)有實(shí)驗表明GH、IGF-I可以明顯刺激c-myc[25]，c-fos，junB等癌基因的表達，并可被PD098059抑制[26,,27]；4)p53基因是與人類(lèi)腫瘤密切相關(guān)的抑癌基因，在細胞DNA損傷時(shí)，它可以使細胞停止在G1期，以便修復，如不能修復則誘導凋亡，從而使有癌變傾向的細胞不再存活，而p53的抗增殖作用是通過(guò)提高IGFBP-3的表達而獲得的。這樣，高水平的IGFs就降低了機體中的IGFBF-3，直接影響了p53的抗腫瘤效應；5)端粒酶的激活導致細胞永生化；6)血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)。GH、IGF-1通過(guò)MEK信號傳導途徑，可以明顯提高腫瘤細胞中的VEGF的濃度，促進(jìn)腫瘤血管的形成[28,,29]；6)腫瘤對細胞外基質(zhì)的降解是腫瘤向外侵襲、轉移的關(guān)鍵步驟之一，而尿激酶型纖維酶原活化因子(u-PA)和金屬蛋白酶(MMP)是腫瘤細胞降解細胞外基質(zhì)的二類(lèi)水解酶，它們在組織重塑中起重要作用，與腫瘤的侵襲能力密切相關(guān)，IGF-1可直接激活u-PA啟動(dòng)子。上調u-PA可分解IGFBP-3使其釋放出IGF-1，兩者相互促進(jìn)，共同推動(dòng)腫瘤的轉移[30]；7)IGF-I可促進(jìn)腫瘤細胞內鈣粘蛋白、層粘連蛋白等粘附分子的合成，增加腫瘤細胞對內皮、基底膜的粘附性。
生長(cháng)抑素類(lèi)似物TT-232具有強效抗腫瘤作用，對GH釋放無(wú)影響，但具備明顯的酪氨酸激酶抑制作用，可誘導凋亡，在侵襲性非常強的Colon-26中，TT-232可使71%-75%的小鼠腫瘤生長(cháng)受抑制，50%小鼠生存時(shí)間延長(cháng)[31]。此實(shí)驗提示，酪氨酸激酶受抑制可能是小鼠腫瘤生長(cháng)受到抑制的原因。GH很可能也是通過(guò)非受體型酪氨酸蛋白激酶JAKs和STAT分子將其作用信號傳遞給那些GH敏感型的結直腸癌細胞的。
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