給藥順序與化療療效和不良反應有關(guān)

2017-12-06 來(lái)源：腫瘤代謝營(yíng)養治療標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：補充維生素D的最佳方案應該是，接受充足日光照射的同時(shí)

　　化療是腫瘤治療的重要手段，臨床上常根據抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動(dòng)力學(xué)原理設計出許多不同的聯(lián)合用藥方案。然而聯(lián)合用藥在增加療效的同時(shí)可能會(huì )因為藥物之間的相互作用或者抗癌藥物作用的周期特異性對化療的療效及毒性產(chǎn)生影響，所以正確的給藥順序不僅可以增加抗腫瘤療效還可以減少毒副反應。

　　1.聯(lián)合化療的細胞增殖動(dòng)力學(xué)原則

　　化療藥物分為周期非特異性藥物（CCNSA，作用于細胞周期的任何時(shí)相，對整個(gè)增殖周期的細胞均有殺傷作用）和周期特異性藥物（CCSA，主要作用于某一特定時(shí)相，殺滅該時(shí)相的腫瘤細胞）。

　　1.1序貫化療

　　對于增殖較快的腫瘤，處于增殖期的細胞較多，先用CCSA殺滅周期敏感細胞，之后用CCNSA殺滅其他各期的腫瘤細胞，如絨癌、白血病等。

　　對于增殖較慢的腫瘤，先用大劑量有效的CCNSA，大量殺滅腫瘤細胞，使腫瘤細胞總數減少后，驅動(dòng)更多的G0期細胞進(jìn)入增殖周期，繼而選用CCSA以殺傷重新進(jìn)入增殖周期的細胞。

　　1.2同步化療

　　用CCSA在殺滅處于對此藥敏感時(shí)相的腫瘤細胞的同時(shí)，又能夠延緩腫瘤細胞在周期中的進(jìn)程，阻止細胞從某一時(shí)相進(jìn)入下一時(shí)相，導致細胞在某一時(shí)相的暫時(shí)性蓄積，即部分同步化。此時(shí)給予對該時(shí)相具有殺傷作用的藥物或放療能明顯增效，如用S期藥物使G1細胞聚集，然后用主要作用于G1期的藥物或放療，可使療效提高。

　　2.常見(jiàn)聯(lián)合化療方案的用藥順序

　　2.1TP方案

　　順鉑與紫杉醇（TP）聯(lián)合化療在肺癌、卵巢癌、宮頸癌等多種腫瘤中都有廣泛的應用。兩者聯(lián)用時(shí)若先給予順鉑，可使紫杉醇的清除率下降約30%，從而引起嚴重骨髓抑制同時(shí)降低抗癌活性，故兩者聯(lián)用宜先用紫杉醇。

　　2.2GP方案

　　順鉑與吉西他濱（GP）聯(lián)用是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）化療一線(xiàn)用藥,吉西他濱可抑制順鉑引起的DNA損傷修復、增加雙鏈斷裂及順鉑-DNA復合物的形成，從而增加順鉑的抗腫瘤活性，并且先給予吉西他濱的不良反應發(fā)生率也較低，聯(lián)用時(shí)宜先給藥。

　　2.3IP方案

　　順鉑與伊立替康（IP）聯(lián)用時(shí)，先給予順鉑可使伊立替康的活性代謝產(chǎn)物清除率增加，從而降低嚴重的惡心、嘔吐、腹瀉及中性粒細胞減少的發(fā)生率，同時(shí)化療有效率較高。故兩者聯(lián)用時(shí)可先給予順鉑。

　　2.4AT方案

　　多柔比星聯(lián)合多西他賽（AT）是乳腺癌患者常用化療方案，一項多中心隨機Ⅲ期臨床試驗研究了A-T序貫給藥（給予3個(gè)周期多柔比星，隨后再給予3個(gè)周期多西他賽）和AT同時(shí)給藥的差異。結果發(fā)現兩組患者在ORR、TTP、OS等方面均無(wú)顯著(zhù)差異，但A-T方案中發(fā)熱性中性粒細胞減少、乏力及腹瀉等不良反應發(fā)生率更低[1]。

　　2.5FOLFIRI方案

　　伊立替康、亞葉酸鈣（CF）及5-FU聯(lián)用的FOLFIRI方案是治療晚期結腸癌（ACC)的常用方案。5-FU在體內代謝為脫氧氟尿嘧啶核苷酸，它可結合并抑制胸苷酸合成酶（該酶在DNA修復和復制中十分重要）。亞葉酸在體內轉化成5,10-亞甲基四氫葉酸，該轉化物能夠穩定脫氧氟尿嘧啶核苷酸與胸苷酸合成酶的結合，進(jìn)而增強5-FU對該酶的抑制作用。有研究發(fā)現，給予伊立替康后再用CF及5-FU，伊立替康的中間體SN-38的AUC較之相反順序下降約40％，且不良反應的發(fā)生率更低，同時(shí)患者的耐受性增加[2]。故該方案的給藥方法為先給予伊立替康，在伊立替康輸注后立即給予亞葉酸鈣，之后再給予5-FU持續靜脈滴注。

　　2.6其他的化療方案

　　多柔比星、環(huán)磷酰胺及多西他賽聯(lián)用(TAC)時(shí)，應在多柔比星及環(huán)磷酰胺輸注1h后給予多西他賽。

　　奧沙利鉑、亞葉酸鈣及5-FU聯(lián)用（FOLFOX6）時(shí)，奧沙利鉑須在5-Fu前滴注。

　　順鉑與長(cháng)春瑞濱聯(lián)用時(shí)，應先給予順鉑；與依托泊苷聯(lián)用時(shí)，應先給予依托泊苷；與培美曲塞聯(lián)用時(shí)，應在培美曲塞給藥結束30分鐘后輸注。

　　那么，維生素D在抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中究竟能發(fā)揮哪些作用？首先，維生素D能有效抑制腫瘤細胞的增殖并促進(jìn)其分化。其次，維生素D能促進(jìn)癌細胞凋亡。再次，維生素D能抑制癌細胞的侵襲和遷移。近來(lái)研究還顯示，維生素D可能通過(guò)直接抑制主動(dòng)脈或腫瘤起源的血管內皮細胞的增殖，并阻斷VEGF誘導的內皮細胞的分支和延伸所誘導的血管生成。此外，維生素D還能調節細胞的先天性免疫和獲得性免疫，從而影響腫瘤細胞的微環(huán)境，最終抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展。

　　警惕維生素D缺乏，適當補充維生素D

　　既然維生素D有如此巨大的抗癌潛能，補充維生素D是否是必不可少的？什么樣的人需要補充維生素D？又該如何補充呢？通常，科學(xué)家以血清25(OH)D濃度作為人體維生素D的營(yíng)養狀況衡量標準，25(OH)D水平高于30ng/ml（納克/毫升）視為維生素D充足，處于20ng/ml至30ng/ml之間為維生素D不足，小于20ng/ml則視為維生素D缺乏。以此為標準，美國加州大學(xué)河濱分校生物化學(xué)家諾曼（Norman）等估計，全球一半以上的人口維生素D缺乏。調查研究顯示，我國中老年人群中維生素D缺乏和不足人群分別占69.2%和24.4%之多。由此可見(jiàn)，維生素D缺乏是個(gè)相當嚴峻的全球性問(wèn)題。老年人、肥胖者、孕婦以及一些特定的患病人群更容易發(fā)生維生素D缺乏。

　　曬太陽(yáng)是最簡(jiǎn)單經(jīng)濟的獲取維生素D的方式。每天進(jìn)行足量的戶(hù)外活動(dòng)，適當地暴露于太陽(yáng)光下能幫助皮膚合成能滿(mǎn)足我們人體大部分需求的維生素D。值得注意的是，涂抹防紫外線(xiàn)的防曬霜或撐遮陽(yáng)傘會(huì )使獲得維生素D的量大大減少。另外，由于受生活區域的緯度、種族習俗、人種膚色、個(gè)人的穿衣習慣、季節變化等影響，以及某些特定人群（如老年人等）自身合成維生素D的能力下降，單單依靠日光照射，很多時(shí)候并不能獲得足量的維生素D，此時(shí)膳食補充就顯得尤為重要。2010年，美國醫學(xué)研究院提出了最新的維生素D推薦膳食攝入量，1歲以下嬰兒每天適宜攝入量為400IU；1歲至70歲每日推薦攝入量為600IU；70歲以上每日推薦攝入量為800IU。動(dòng)物性食物是天然維生素D的主要來(lái)源，如魚(yú)肝油、含脂肪高的海魚(yú)和魚(yú)卵、動(dòng)物肝臟、蛋黃、奶油和奶酪等。由于富含維生素D的天然食物并不多，所以，在從天然食物獲取不足的情況下，通過(guò)維生素D強化食品或維生素D補充劑適當地補充也是必要的。

　　然而，上述維生素D推薦攝入量很大程度上是基于維生素D在維持骨健康及正常鈣代謝的功能的基礎上擬定的，很多學(xué)者指出這樣的劑量并不足以使維生素D發(fā)揮包括抗癌作用在內的其他生理功能。為此，美國維生素D協(xié)會(huì )提出，在缺乏適量的陽(yáng)光暴露的情況下，每日推薦補充維生素D3的量分別為：1歲以下的健康嬰兒1000IU；1歲以上健康兒童1000IU/25磅體重；健康青少年和成人至少5000IU；孕婦和哺乳期婦女至少6000IU。癌癥患者或肥胖者還應在此基礎上適當增加補充量。當然，過(guò)高劑量地攝入維生素D也可能引起高鈣血癥等毒副作用，因此，美國醫學(xué)研究院將維生素D的每日最高耐受量定為4000IU。但這個(gè)劑量的設定由于過(guò)于保守而備受爭議，有研究表明，持續20周，每天攝入10,000IU的維生素D，并沒(méi)有對人體產(chǎn)生明顯的毒副作用。實(shí)際上，在持續每天口服10,000IU的維生素D的情況下，血清25（OH）D的平均水平僅相當于夏季長(cháng)時(shí)間暴露于中緯度地區日曬后人體所正常反映出來(lái)的水平。不過(guò)，由于對維生素D的耐受可能存在地區和種族間的差異，因此，中國人群對維生素D的安全耐受量還有待確定。

　　總而言之，補充維生素D的最佳方案應該是，接受充足日光照射的同時(shí)，在咨詢(xún)醫師的基礎上，酌情適當增加維生素D的攝入，最大程度地減少維生素D缺乏的發(fā)生并獲取足量的維生素D，以對我們的健康產(chǎn)生最大的益處。

　　道較少。其中最具影響的是拉佩（Lappe）等報道的在1179名婦女中開(kāi)展的為期4年的隨機對照實(shí)驗，結果發(fā)現，每天同時(shí)補充1100IU的維生素D3和1450mg（毫克）鈣能降低癌癥的發(fā)生率達77％。即便如此，仍亟待開(kāi)展更多的臨床干預研究來(lái)證明維生素D對多種腫瘤的預防作用。

　　分子生物學(xué)機制研究揭示“陽(yáng)光維生素”的巨大抗癌潛能

　　癌癥往往是機體正常細胞在多原因誘導下，經(jīng)多階段與多次突變所形成的。正常細胞在轉化為癌細胞的過(guò)程中需要獲得癌細胞的十大特征：自給自足生長(cháng)信號、抗生長(cháng)信號的不敏感、抵抗細胞死亡、潛力無(wú)限的復制能力、持續的血管生成、組織侵潤和轉移、避免免疫摧毀、促進(jìn)腫瘤的炎癥、細胞能量異常、基因組不穩定和突變。另外，癌癥細胞還具有招募其他正常細胞為其生長(cháng)提供有利的腫瘤微環(huán)境的能力。目前關(guān)于腫瘤的預防和治療手段的發(fā)展均是建立在清楚癌癥發(fā)生發(fā)展的特點(diǎn)，針對癌癥發(fā)展過(guò)程中的各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節，將癌癥細胞清除。

　　警惕維生素D缺乏，適當補充維生素D

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用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、幻想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，維思通可繼續發(fā)揮其臨床療效。

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