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低能超聲空化栓塞腫瘤血管

2017-12-04 來(lái)源:腫瘤代謝營(yíng)養治療  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:更容易受到刺激,加強機體對腫瘤組織的免疫反應,使癌細胞易于被免疫系統攻擊
  低能超聲物理治療被認為是治療腫瘤新方法,這種超聲空化技術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域內是一種創(chuàng )新的治療手段,局部治療效果確定,是手術(shù)和放療的補充。
 
  利用超聲空化效應,以腫瘤新生血管為靶目標,通過(guò)毀損腫瘤新生血管,阻斷腫瘤的營(yíng)養通路,達到“餓死腫瘤”的目的。腫瘤生長(cháng)大致可分為3期。第1期為無(wú)血管期或稱(chēng)為血管前期,約3~6d。此期腫瘤完全處于靜止狀態(tài),腫瘤細胞靠彌散獲得營(yíng)養。第2期為血管形成期,此期腫瘤組織有新血管形成,這些血管不斷地為瘤組織提供營(yíng)養和排除代謝產(chǎn)物。此后,新生血管完全消失,或經(jīng)過(guò)66~73d后開(kāi)始生長(cháng)。第3階段為生長(cháng)期,腫瘤開(kāi)始旺盛生長(cháng)。當腫瘤生長(cháng)到一定階段就向周?chē)M織侵襲及發(fā)生轉移。原發(fā)和繼發(fā)性腫瘤病灶的生長(cháng)都需要新血管,血管前期腫瘤體積多小于2~3mm3。完成血管化的腫瘤細胞數和體積快速增長(cháng),抑制和阻斷腫瘤新生血管,對抑制腫瘤生長(cháng)、侵襲、轉移、延長(cháng)患者生存期具有重要價(jià)值。
 
  低能腫瘤超聲動(dòng)力療法機制:①人工造影劑微泡降低空化閾值、增強空化效果,空化的機械效應致使癌細胞膜表面產(chǎn)生聲孔效應,加速了癌細胞膜結構的崩解、促進(jìn)癌細胞死亡。②空化可破碎癌組織微血管管壁和部分周?chē)M織,激發(fā)凝血酶活性增強,引發(fā)大面積毛細血管形成血栓,從而切斷腫瘤組織的血液供給途徑。同時(shí),空化作用產(chǎn)生的局部高溫高壓效應以及伴隨的強大沖擊波、微射流、微聲流等極端物理現象,一方面對腫瘤細胞的結構和生理功能產(chǎn)生強大的機械性破壞作用,直接促進(jìn)癌細胞的崩解;另一方面空化引發(fā)的機械振動(dòng)使癌細胞膜脂質(zhì)流動(dòng)性增加和膜結構破損,導致膜表面抗原和胞內抗原暴露機率增加,進(jìn)而改變了腫瘤組織的免疫原性,機體更容易受到刺激,加強機體對腫瘤組織的免疫反應,使癌細胞易于被免疫系統攻擊,關(guān)于超聲治療腫瘤的方法是如何誘發(fā)機體產(chǎn)生免疫反應的機制尚未完全闡明,但可以肯定的是:超聲空化在超聲誘發(fā)機體免疫應答過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。如某些處于DNA全成期的癌細胞,往往由于對放射線(xiàn)不敏感而逃脫被殲的命運而幸存下來(lái),以及腫瘤血管的套入式血管生成和血管生成擬態(tài),由于沒(méi)有或少有內皮細胞參與血管的生成,因而傳統的化療湊效甚微,然而,恰恰是超聲空化阻斷腫瘤血管療法,具有對這些“漏網(wǎng)之魚(yú)”“格殺勿論”。超聲空化使腫瘤新生血管毀損栓塞,致使靶區內腫瘤組織缺乏血供而壞死液化,屬于非介入性阻斷腫瘤新生血管治療。對腫瘤核心部位乏氧細胞放射治療具有補充作用,對腫瘤化療具輔助作用,超聲空化明顯提高細胞藥物通透性。致瘤體液化后的腫瘤組織,激發(fā)人體主動(dòng)免疫機制。適應治療實(shí)體腫瘤:①淺表腫瘤:包括四肢、軀干、胸腹壁及軟組織、乳腺的原發(fā)性或轉移性惡性腫瘤(不含甲狀腺腫瘤);②腹腔腫瘤:包括肝、脾、腎。
 
  超聲能量與物質(zhì)間有一種獨特的作用形式——超聲空化,空化是非常復雜的流體動(dòng)力學(xué)現象,是超聲在液態(tài)物質(zhì)中傳播所特有的。所謂超聲空化是指存在于液態(tài)物質(zhì)中的微小氣泡(空化核)在超聲場(chǎng)的作用下被激發(fā),氣泡不斷地振動(dòng)、膨脹、收縮乃至崩潰爆裂等一系列的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。
 
  超聲空化的研究始于1894年,O.Reyrolds首次觀(guān)察到了空泡現象。Thornycroft和Barnaby偶然間發(fā)現船體推進(jìn)器在水體中引起劇烈震動(dòng)的現象,通過(guò)研究他們得知,水體中大量的氣泡是在推進(jìn)器高速旋轉下產(chǎn)生,并在水體自身壓力波的作用下振動(dòng)、膨脹、收縮、最終爆裂,這是歷史上首次對空化現象物理本質(zhì)的描述。1917年,聲學(xué)大師Rayleigh發(fā)表了一篇關(guān)于超聲空化研究的重要論文“液體中球形空腔崩潰時(shí)產(chǎn)生的壓力”,其奠定了超聲空化研究的理論基礎。Rayleigh又于1919年,提出了超聲空化泡的理論模型。二十世紀30年代,Marinesco和Frenzel等發(fā)現“聲致發(fā)光”現象后,為了探明其起因,人們對研究超聲空化泡的運動(dòng)狀態(tài)及其基本效應展開(kāi)了廣泛的研究。1940年,Frenzel提出了空腔初成以及透鏡狀泡壁間放電假說(shuō)。1944年E.N.Harvey研究發(fā)現空化產(chǎn)生的前提條件是液體中必須有空化核存在。1948年Knapp和Honender用攝影手段研究空化的變化過(guò)程,并證實(shí)了Rayleigh關(guān)于聲空化泡高速崩潰的預言。50年代,Noltingk和Neppiras建立了空化泡運動(dòng)力學(xué)模型,并提出氣泡快速閉合時(shí)引起“熱點(diǎn)”效應。60年代H.G.Flynn根據空化泡運動(dòng)特征的不同,將超聲空化劃分為穩態(tài)空化和瞬態(tài)空化兩種類(lèi)型。同時(shí)期,我國科研人員在對單一空化氣泡運動(dòng)及其效應基礎理論研究方面,取得了國際領(lǐng)先水平。80年代末美國科學(xué)家Gaitan和Crum在首先采用聲懸浮技術(shù),通過(guò)對單個(gè)氣泡空化運動(dòng)行為的研究以及對單泡空化效應的測量,發(fā)現與聲光相伴隨的高溫、高壓、微射流、微聚變、極短光脈沖及高精度同步等新現象。二十世紀90年代以來(lái),由于超聲醫學(xué)、聲化學(xué)的迅速興起以及醫用超聲劑量等安全性問(wèn)題的提出,使超聲空化的研究進(jìn)入了一個(gè)新的發(fā)展階段。21世紀初,美俄科學(xué)家共同發(fā)表了“氣泡核聚變”實(shí)驗的報告,初步驗證了超聲空化可能會(huì )引發(fā)核聚變的預測,使超聲空化研究倍受科學(xué)界關(guān)注。
 
  超聲空化技術(shù)還在以下幾個(gè)方面有所發(fā)展:1、對腫瘤細胞的作用1997年Lejbkowicz等研究發(fā)現:正常細胞對超聲的作用具有相當抵抗力,而惡性腫瘤細胞更敏感。對惡性腫瘤細胞最大的損害發(fā)生在作用后4min,細胞的功能如DNA及蛋白合成隨作用時(shí)間變化而受到明顯的影響,惡性腫瘤細胞的克隆效應也大大減低!。2001年于廷和等的研究發(fā)現,低頻超聲輻照,對體外培養的人卵巢細胞3AO,有急性損傷和遲發(fā)抑制作用(即使細胞增殖和克隆形成均受抑制);能增強阿霉素對3AO細胞的細胞毒作用,這種增效主要是通過(guò)提高細胞內藥物聚集量實(shí)現。2、超聲介導基因治療超聲技術(shù)的迅速發(fā)展,超聲治療由以超聲機械效應、熱效應為主要作用機制發(fā)展到以空化作用介導的基因治療和藥物輸送等更為微觀(guān)、精確、有效的治療方式。研究發(fā)現空化產(chǎn)生的微射流和微聲流可使細胞膜產(chǎn)生暫時(shí)性的、可逆的、相對無(wú)害的穿孔,這些小孔致使細胞膜的通透性提高,有利于靶細胞對外源基因的攝取、轉染,以達到基因治療的目的。基于超聲空化對細胞膜的特殊作用,研究人員創(chuàng )造了超聲聯(lián)合微泡介導基因治療的方法,該方法較單純超聲有顯著(zhù)的優(yōu)勢:一方面空化作用使細胞膜產(chǎn)生微孔效應,提高了膜的通透性;另一方面將目的基因與微泡(人工造影劑)有效結合,再連接上能與靶細胞受體特異結合的抗體,這樣微泡數目的增加不僅可以降低空化閾值,增強空化效果,增大膜通透性,而且在特異抗體的引導下微泡可準確富集在靶組織上,其破裂后在局部高濃度釋放出目的基因。在兩方面的協(xié)同作用下,可極大提高轉染效率和作用的靶向性,增強基因療法的療效。此外,空化對于經(jīng)皮吸收的藥物滲透,具有重要促進(jìn)的作用:①除了降低膜電位、增強表皮細胞膜的通透性外,還引發(fā)人體皮膚類(lèi)脂層的有序排列發(fā)生改變,使大量水分子進(jìn)入類(lèi)脂層,形成水溶性通道,有利于藥物分子的滲透。②超聲空化產(chǎn)生的輻射壓力對藥物分子進(jìn)入人體提供了動(dòng)力,增強了藥物分子的擴散能力。空化通過(guò)穩態(tài)空化泡對癌組織持續性的壓迫和瞬態(tài)空化泡崩潰時(shí)產(chǎn)生強烈沖擊波、高速微射流,對腫瘤細胞造成機械性損傷。通過(guò)電鏡觀(guān)察,腫瘤細胞的損傷表現為:細胞整體結構模糊、質(zhì)膜核膜崩潰、核質(zhì)破裂、胞質(zhì)內出現空泡區域等等。3、超聲空化在聲動(dòng)力學(xué)療法中的作用聲動(dòng)力學(xué)療法的概念最早由日本學(xué)者梅村晉一郎于1989提出,該療法是指通過(guò)超聲激活化學(xué)聲敏物質(zhì)血卟啉及其衍生物所產(chǎn)生的一系列反應來(lái)殺傷腫瘤細胞,抑制腫瘤生長(cháng)。國內外學(xué)者研究發(fā)現,超聲空化效應是該療法殺傷癌細胞最為重要的機制,一方面空化將聲能高度集中釋放在極小的空間內,形成局部高溫高壓、沖擊波、微射流等極端的物理效應,對腫瘤細胞形態(tài)結構和生理功能造成極大機械性損傷;另一方面空化的局部高溫高壓效應激活了周?chē)穆暶粑镔|(zhì),產(chǎn)生具有很強氧化性的單線(xiàn)態(tài)氧或自由基,對腫瘤細胞進(jìn)行化學(xué)性殺傷。兩方面的綜合作用導致細胞的損傷表現為:細胞膜表面微絨毛減少、細胞膜核膜結構模糊、核周隙的擴張、線(xiàn)粒體腫脹、胞核固縮、染色質(zhì)凝集、出現凋亡小體等細胞形態(tài)的變化,以及細胞色素C氧化酶活性降低、細胞呼吸受阻產(chǎn)能不足、代謝活動(dòng)緩慢等細胞功能的喪失。我們實(shí)驗室在對聲動(dòng)力學(xué)療法抗癌的研究中還發(fā)現,超聲激活血卟啉殺傷腫瘤細胞的同時(shí),還存在著(zhù)誘發(fā)癌細胞凋亡的死亡模式。4、超聲空化與機體腫瘤免疫機制空化作用產(chǎn)生的局部高溫高壓效應以及伴隨的強大沖擊波、微射流、微聲流等極端物理現象,一方面對腫瘤細胞的結構和生理功能產(chǎn)生強大的機械性破壞作用,直接促進(jìn)癌細胞的崩解;另一方面空化引發(fā)的機械振動(dòng)使癌細胞膜脂質(zhì)流動(dòng)性增加和膜結構破損,導致膜表面抗原和胞內抗原暴露機率增加,進(jìn)而改變了腫瘤組織的免疫原性,機體更容易受到刺激,加強機體對腫瘤組織的免疫反應,使癌細胞易于被免疫系統攻擊。
 
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