研究者稱(chēng)，雙加氧酶TET2可以促使造血干細胞分化為成熟的血細胞并最終凋亡，而在白血病患者中卻發(fā)現某些特定的遺傳突變減弱了TET2的酶活性，從而驅使正常細胞向癌細胞轉化。本研究則證實(shí)了維生素C可以在TET2缺失小鼠身上激活TET2的功能。論文通訊作者BenjaminG.Neel興奮地說(shuō)道，高劑量的維生素C可能成為一種安全療法，專(zhuān)門(mén)針對由TET2缺失型白血病干細胞導致的血液瘤，與其他靶向療法聯(lián)合應用效益將更大。

 

　　普遍發(fā)生的TET2基因突變

 

　　TET2基因突變是血液瘤的常見(jiàn)突變之一，10%的急性髓性白血病（AML）患者存在TET2功能受損的基因突變，30%的骨髓增生異常綜合癥存在TET2基因突變，而在慢性骨髓單核細胞性白血病患者中將近50%。當異常的干細胞在骨髓中不斷地分裂并干擾正常血細胞的產(chǎn)生，就會(huì )出現血液瘤引起的貧血，感染及出血癥狀，且發(fā)生例數隨著(zhù)年齡日愈增加。研究者稱(chēng)，除了上述血液瘤外，最新檢測結果提示2.5%的美國腫瘤病人，即每年42500個(gè)新發(fā)癌癥患者，會(huì )發(fā)展成TET2突變，其中包括一些淋巴瘤和實(shí)體瘤。

 

　　細胞死亡的開(kāi)關(guān)

 

 

　　胞嘧啶是組成DNA的其中一種重要核苷酸，該研究正是圍繞TET2和胞嘧啶關(guān)系開(kāi)展的。每一種細胞都有一套相同的基因，但是它們卻能獲得不同的指令去打開(kāi)它們所需的基因。這些表觀(guān)遺傳調控機制包括DNA甲基化，即將一個(gè)甲基修飾到胞嘧啶上來(lái)關(guān)閉目的基因的轉錄。

 

 

　　甲基的來(lái)回附著(zhù)和清除均能微調干細胞的基因表達，可使干細胞分裂、成熟、分化形成肌肉細胞、骨骼細胞、神經(jīng)細胞和其他細胞類(lèi)型。機體一旦形成，上述事件就發(fā)生了，但是骨髓亦可保持干細胞直至成年，以備不時(shí)之需。在白血病中，理應促使造血干細胞成熟的信號卻使其無(wú)限地復制和“自我更新”，而不是產(chǎn)生正常的血細胞抵抗感染。

 

 

　　本研究關(guān)注的酶TET2，是Fe2+和α-酮戊二酸依賴(lài)的雙加氧酶，可以氧化胞嘧啶上的甲基，從而完成DNA去甲基化過(guò)程。去甲基化打開(kāi)了驅動(dòng)干細胞分化成熟的基因，開(kāi)啟了細胞凋亡的正常生命周期。BenjaminG.Neel說(shuō)道，這本是機體的一項安全抗癌機制，而這卻在攜帶TET突變的血液腫瘤患者中破壞了。

 

 

　　為了確定正常干細胞中TET2基因突變的效應，研究者們構建了多種基因工程小鼠，可使他們自由地控制TET2基因的開(kāi)與關(guān)。與前人報道的結果相似，關(guān)閉TET2基因會(huì )導致異常的干細胞行為。值得注意的是，這些改變可在恢復TET2表達后重新逆轉。先前的工作已經(jīng)報道維生素C可以激活TET家族的活性（TET1、TET2和TET3）。因為T(mén)ET2突變的血液病中只有其中一個(gè)TET2基因拷貝受到影響，所以研究者設想靜脈給予高劑量的維生素C或許可以逆轉TET2缺失的影響，而這可通過(guò)開(kāi)啟第二個(gè)TET2基因拷貝實(shí)現。

 

 

　　的確如此，他們發(fā)現維生素C的使用與恢復TET2基因功能的效果是一樣的。高劑量的維生素C通過(guò)促進(jìn)DNA去甲基化來(lái)誘導干細胞分化成熟，并抑制了荷瘤小鼠的人白血病腫瘤干細胞的生長(cháng)。論文第一作者LuisaCimmino說(shuō)道，更為有趣的是，我們也發(fā)現了維生素C對白血病干細胞產(chǎn)生類(lèi)似于DNA損傷的效應。因為這樣，我們嘗試聯(lián)合維生素C和PARP抑制劑治療白血病，PARP抑制劑已知能夠阻斷DNA的損傷修復來(lái)誘導細胞死亡，并已被批準用于卵巢癌的治療。研究結果顯示，聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單一用藥，具有更為強勁的白血病細胞殺傷能力。由于本研究使用的部分白血病細胞系為T(mén)ET2野生型細胞，正如Cimmino所說(shuō)，維生素C亦可驅使TET2野生型白血病干細胞死亡，或許是它具有誘導類(lèi)似DNA損傷的額外作用。