轉移性黑色素瘤的免疫治療進(jìn)展趨向成熟。Ⅲ期試驗數據支持ipilimumab和nivolumab的一線(xiàn)聯(lián)合應用。對有效的抗腫瘤免疫應答背后機制的理解，對于未來(lái)的進(jìn)展至關(guān)重要。2015年發(fā)表的幾項研究加深了我們對于免疫系統與惡性腫瘤之間復雜關(guān)系的認識。NatRevClinOncol于2016年1月20日在線(xiàn)發(fā)表了一篇綜述文章，回顧了2015年黑色素瘤的治療進(jìn)展，特別是免疫治療取得的成果。今天我們先來(lái)看下CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)合應用的研究進(jìn)展及相關(guān)的毒性反應。

　　關(guān)鍵進(jìn)展

　　CTLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)合用于治療轉移性黑色素瘤患者，相比于單用其中任一種藥物，緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）都提高了，因此該聯(lián)合治療方案被FDA批準做為一線(xiàn)治療。

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的毒性反應可能很?chē)乐兀珻TLA？4抑制劑和PD？1抑制劑聯(lián)用引起55%的患者出現3–4級治療相關(guān)的不良反應。

　　黑色素瘤的基線(xiàn)炎癥狀態(tài)，可以預測患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應答反應，腫瘤逃避T細胞的一個(gè)機制，看上去是通過(guò)β？連環(huán)蛋白信號通路進(jìn)行的。

　　在黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤的突變負荷與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的緩解有關(guān)。

　　免疫療法用于治療癌癥已有數十年了，但成功率還不穩定。但是，在過(guò)去的5年，免疫檢查點(diǎn)抑制使晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌病人的總體生存率提高了。抗細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA－4）的抗體ipilimumab是第一個(gè)針對免疫檢查點(diǎn)抑制的藥物，于2011年獲批。依據是一項III期臨床試驗的結果，在該研究中20%的黑色素瘤病人實(shí)現了長(cháng)期生存。兩個(gè)針對程序性細胞死亡蛋白1（PD－1）的抗體nivolumab和pembrolizumab，其緩解率為28%－40%，使許多患者得到持久的療效。

　　CTLA－4和PD－1通過(guò)不同的機制抑制抗腫瘤免疫應答；2015年的臨床試驗證明，聯(lián)合治療能夠提高轉移性黑色素瘤病人的緩解率，驗證了臨床前研究關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用具有協(xié)同效應的結論。一項比較ipilimumab治療、nivolumab治療以及兩者聯(lián)用效果的III期臨床試驗也證明了兩種免疫治療聯(lián)用的協(xié)同效應。兩者聯(lián)用時(shí)，產(chǎn)生的緩解率為57.6%，相比之下nivolumab單藥治療的緩解率為43.7%，ipilimumab單藥治療為19%。此外，兩者聯(lián)用組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.5個(gè)月，相比之下nivolumab單藥治療組為6.9個(gè)月，ipilimumab單藥治療組為2.9個(gè)月。但是，我們必須等到成熟的生存資料數據出來(lái)，才能證明這兩個(gè)藥物聯(lián)合治療黑色素瘤的全部潛力。

　　Ipilimumab和nivolumab聯(lián)用的最大局限性就是其嚴重的不良反應：55%的病人經(jīng)歷3－4級的毒性反應，而且36.4%的病人因為毒性反應而終止治療。使用單藥治療的病人，觀(guān)察到的治療相關(guān)的3－4級毒性反應的發(fā)生率大大減少：nivolumab單藥治療組為16.3%，ipilimumab單藥治療組為27.3%。在這些治療中觀(guān)察到的毒性反應引起了病人的選擇問(wèn)題，而且我們需要去鑒別出那些最有可能從聯(lián)合治療及免疫治療中獲益的病人。此外，理解免疫治療相關(guān)的預測性生物標志物，將有助于選擇最佳的藥物聯(lián)合方案以提高療效和克服耐藥。

　　在聯(lián)合方案試驗中，根據腫瘤樣本中PD－1配體（PD-L1）的表達情況分析病人的應答反應。在腫瘤PD-L1表達陽(yáng)性（根據免疫組化評估）的病人中，兩藥聯(lián)用組的緩解率為72.1%，nivolumab單藥治療組的緩解率為57.5%，ipilimumab單藥治療組的緩解率為21.3%；兩藥聯(lián)用組和nivolumab單藥治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）都是14.0個(gè)月，相比之下ipilimumab單藥治療組為3.9個(gè)月。在腫瘤PD-L1表達陰性的病人中，兩藥聯(lián)用組的緩解率為54.8%，nivolumab單藥治療組的緩解率為41.3%，ipilimumab單藥治療組的緩解率為17.8%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.2個(gè)月、5.3個(gè)月、2.8個(gè)月。PD-L1作為預測治療受益的生物標志物是十分有臨床應用前景的，但是還需要進(jìn)一步的評估、精練以及對病人進(jìn)行分層。