【1】默沙東免疫療法Keytruda黑色素瘤一線(xiàn)治療擊敗百時(shí)美Yervoy

　　默沙東近日在黑色素瘤免疫競賽中取得偉大勝利。在一項頭對頭III期研究（KEYNOTE-006）中，該公司PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）用于晚期黑色素瘤一線(xiàn)治療時(shí)，療效顯著(zhù)優(yōu)于百時(shí)美施貴寶（BMS）免疫療法Yervoy（ipilimumab，易普利姆）。這對于百時(shí)美不斷增長(cháng)的免疫專(zhuān)營(yíng)權而言是一記重拳。目前，Keytruda已獲FDA批準用于既往經(jīng)Yervoy治療的晚期黑色素瘤以及既往經(jīng)一種BRAF抑制劑治療的晚期黑色素瘤。這種二三線(xiàn)治療，在很大程度上限制了Keytruda的患者群體。而此次Keytruda在初治晚期黑色素瘤一線(xiàn)治療中擊敗Yervoy，將為默沙東帶來(lái)更大的市場(chǎng)。

　　截至目前，Keytruda是首個(gè)在晚期黑色素瘤一線(xiàn)治療中與標準護理藥物相比表現出生存優(yōu)勢的PD-1免疫療法。默沙東共研發(fā)首席RogerPerlmutter在公布這個(gè)消息時(shí)暗示，該公司有意重新建立黑色素瘤的臨床治療標準。根據官網(wǎng)信息，Keytruda不僅延緩了癌癥的惡化，也延長(cháng)了患者的生命，達到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）2個(gè)主要終點(diǎn)。獨立數據監測委員會(huì )（IDMC）審查后認為，這些數據已經(jīng)足夠好，建議終止該項III期研究。詳細的數據將在今年4月18-22日舉行的美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上公布。

　　【2】同病不同命？為何患者對腫瘤免疫療法反應不一？

　　經(jīng)過(guò)數年的努力，腫瘤免疫療法已經(jīng)被公認成為新一代對抗腫瘤的利器。然而，在臨床研究中科學(xué)家經(jīng)常遇到一些癌癥患者對腫瘤藥物沒(méi)有響應的狀況。這一問(wèn)題甚至已經(jīng)嚴重影響了這類(lèi)藥物研發(fā)的進(jìn)程甚至推廣。

　　研究發(fā)現，腫瘤細胞可以通過(guò)激活一種名為PD-1的受體來(lái)逃避人體免疫系統的監控。而最近火得無(wú)以復加的PD-1藥物則正是針對這一問(wèn)題，使得這些“逍遙法外”的腫瘤細胞重新納入免疫系統的監控并進(jìn)而被清除。

　　FDA最近批準了一系列此類(lèi)PD-1藥物用于治療黑色素瘤，而其中nivolumab則成為首個(gè)被批準用于治療肺癌的PD-1藥物。然而，現有的臨床研究顯示，只有20%-30%的肺癌患者才能對此類(lèi)藥物出現反應。

　　【3】腫瘤免疫療法再探華爾街底線(xiàn)，AduroIPO融資8600萬(wàn)美元

　　最近幾年，腫瘤免疫療法在生物醫藥領(lǐng)域可謂是火得一塌糊涂。而這種趨勢甚至影響到了資本市場(chǎng)。眾多的生物醫藥公司都競相開(kāi)發(fā)腫瘤免疫療法，并通過(guò)IPO獲得了華爾街資本家的大力支持。而就在本周，Aduro醫藥公司再次向市場(chǎng)提交了IPO申請，計劃融資8600萬(wàn)美元，此舉也可檢驗經(jīng)過(guò)數年的狂轟亂炸，華爾街的投資家是否仍然對腫瘤免疫療法熱情不減。

　　當然，敢從華爾街的金融大鱷錢(qián)包里掏錢(qián)，Aduro公司自非泛泛之輩。公司目前正在開(kāi)發(fā)的腫瘤免疫療法藥物CRS-207結合腫瘤疫苗GVAX聯(lián)合治療方案剛剛發(fā)布了積極的臨床研究數據結果。美國FDA此前也授予公司這項療法突破性藥物認證。

　　目前，該療法正處于治療胰腺癌的臨床二期研究階段，并有望在2016年上半年公布研究數據。事實(shí)上，早在去年十月份，醫藥巨頭強生公司就已經(jīng)看到了這種療法的前景。強生公司和Aduro公司簽訂了合作開(kāi)發(fā)這種腫瘤免疫療法的協(xié)議，包括了3000萬(wàn)美元的預付款和高達10億美元之多的里程碑獎金。由此可見(jiàn)強生公司對這一療法的期待之情。

　　【4】cellreport：交叉呈遞—腫瘤免疫療法潛在藥物靶點(diǎn)

　　早期我們認為樹(shù)突狀細胞（DC，抗原呈遞細胞的一種）的主要作用是激活CD4+T細胞。CD4+T細胞作為一類(lèi)輔助性的免疫細胞，在后天免疫的許多方面具有非常重要的作用。但后來(lái)的一系列研究逐漸揭示了DC也具有直接激活CD8+T細胞的能力（即交叉呈遞cross-presentation）。

　　簡(jiǎn)單介紹一下兩類(lèi)T細胞分別被激活的機制：CD4+的激活需要受到抗原呈遞細胞表面MHC-II-抗原復合體的刺激。它的生成依賴(lài)于DC等抗原呈遞細胞對外界抗原物質(zhì)的吞噬與消化，并且在內涵體中與空載的MHC-II分子組裝，形成成熟的復合體運送到分子表面；CD8+的激活依賴(lài)于MHC-I-抗原復合體的刺激，MHC-I在各類(lèi)細胞中均有表達，而且一般情況下在外界抗原物質(zhì)通過(guò)"主動(dòng)"的方式進(jìn)入胞漿中，進(jìn)而進(jìn)行一系列消化與處理，最終在內質(zhì)網(wǎng)中與空載的MHC-I進(jìn)行組裝，最終運送到細胞表面。

　　【5】Nature：放療傍上兩種免疫療法，打造最新抗癌組合拳

　　由來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的一個(gè)多學(xué)科研究人員小組領(lǐng)導的一項新研究表明，利用三重威脅包括放療以及靶向CTLA4和PD-1信號通路的兩種免疫療法來(lái)治療轉移性黑色素瘤，可以在更多的患者中引起最佳的反應，增強免疫系統對疾病的攻擊。研究結果發(fā)表在今日的《自然》（Nature）雜志上。

　　資深作者、放射腫瘤學(xué)助理教授A(yíng)ndyJ.Minn博士、癌癥研究教授RobertVonderheide博士，放射腫瘤學(xué)教授A(yíng)mitMaity博士，以及賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫學(xué)院免疫研究所主任和微生物學(xué)教授E.JohnWherry博士共同領(lǐng)導了這項研究。這是研究人員第一次報道放療結合抗CTLA4抗體ipilimumab在人類(lèi)患者和小鼠中的反應及治療耐受情況。

　　【6】免疫療法治療肺癌的十點(diǎn)臨床收獲

　　在2014年芝加哥胸部癌癥研討會(huì )上，耶魯大學(xué)癌癥中心主任RoyS.Herbst醫生總結了免疫療法在肺癌治療中的臨床收獲。Herbst所指的腫瘤免疫療法還是限于免疫哨卡抑制抗體：抗PD-1抗體和抗CTLA4抗體。目前，這類(lèi)抗體僅獲FDA批準治療晚期黑色素瘤，上周施貴寶宣布美國FDA接受了其抗PD-1單抗Opdivo的sBLA并授予優(yōu)先評審地位，PDUFA日期定為今年6月22日。Herbst博士總結的十點(diǎn)收獲依次排列如下，從十到一為：

　　這類(lèi)藥對肺癌患者確實(shí)有效，可以看為突破性進(jìn)展。主要根據持續有效時(shí)間，Herbst醫生甚至認為這類(lèi)藥物比靶向療法抗EGFR？制劑還好一點(diǎn)。因為EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性的時(shí)間來(lái)得比腫瘤疫苗療法早。不過(guò)他的結論還僅限于公開(kāi)的臨床一期（默克的抗PD-1抗體keytruda）和臨床二期（Opdivo）的臨床表現。其中，Opdivo對麟癌總生存期的中位數達到8個(gè)月，有近一半的病人活過(guò)了一年，這是一個(gè)了不起的效果。

　　【7】Dendreon之殤照亮Juno前行之路腫瘤免疫療法面臨多重挑戰

　　腫瘤免疫療法已經(jīng)成為生物醫藥產(chǎn)業(yè)當之無(wú)愧的焦點(diǎn)。許多醫藥產(chǎn)業(yè)人士乃至金融圈人士都堅信這一領(lǐng)域將催生出一大批生物醫藥產(chǎn)業(yè)巨人并創(chuàng )造出數以百億計美元的價(jià)值。不過(guò)，先別急著(zhù)把膝蓋獻給腫瘤免疫療法，小編先請你做一道智力問(wèn)答。

　　有這么一家公司，它的首個(gè)藥物產(chǎn)品的年銷(xiāo)售額峰值在20-30億美元之間。公司的腫瘤免疫療法產(chǎn)品后期臨床研究數據被贊為非常有效。因為其出色的臨床研究結果，無(wú)數金主都哭著(zhù)喊著(zhù)要送錢(qián)給它。在公司IPO當日，其股價(jià)就上揚27%之多。請問(wèn)這是哪一家生物醫藥公司？

　　可能Juno公司、Kite公司或者諾華公司會(huì )成為你口中的標準答案。Duang~！很不幸，這道題的正確答案是Dendreon公司--一家瀕臨破產(chǎn)的腫瘤免疫療法先驅。

　　【8】Cellresearch：抗腫瘤免疫療法中的個(gè)體化醫療

　　cytotoxicTlymphocyteantigen-4(CTLA-4)的阻斷型抗體ipilimumab能夠在一部分黑色素瘤患者中引起免疫反應，從而達到一致腫瘤生長(cháng)的效果。然而，作為一類(lèi)有效地免疫誘導藥物，目前臨床上還沒(méi)有指示這一藥物治療效果的人體生物標志。最近法國Gustave-Roussy癌癥研究所LaurenceZitvogel課題組等在《cellresearch》雜志在線(xiàn)發(fā)表了他們對ipilimumab免疫療法中相關(guān)分子標記的研究。

　　CTLA-4是T細胞表面的一類(lèi)負向調節分子，阻斷CTLA-4的信號后，理論上T細胞受到的負向調控信號會(huì )大幅減弱，免疫效應會(huì )進(jìn)而增強。T細胞激活后會(huì )表達大量效應性的細胞因子，比如IL-2，IFN-γ等。

　　首先，作者檢測了IL-2R在ipilimumab治療過(guò)程中的影響。結果顯示：當使用抗體阻斷IL-2，IL-15（兩者均與IL-2Rβγ受體結合），或直接阻斷受體IL-2Rα與IL-2Rβ時(shí)，ipilimumab對免疫治療的效果就被抑制了。之后，作者發(fā)現當使用solubleCD122（一類(lèi)與IL-2競爭性結合IL-2Rβ的蛋白）聯(lián)合ipilimumab用藥時(shí)，患癌小鼠的各項抗腫瘤生理指標（包括效應T細胞比例，IFN-γ分泌濃度，腫瘤體積等）均發(fā)生了明顯下降。以上結果說(shuō)明IL-2R的缺失會(huì )抑制ipilimumab的處理帶來(lái)的免疫反應的強化。

　　【9】ASH年會(huì )聚焦：飛速前行的癌癥免疫療法

　　當免疫學(xué)家MichelSadelain在2007年推出他的第一個(gè)由基因工程技術(shù)改造的抗癌T細胞試驗時(shí)，很難找到愿意參與的病人。當時(shí)的小鼠研究表明，從患者體內分離出的T細胞經(jīng)過(guò)基因工程改造后，再輸回患者體內能夠對癌細胞發(fā)揮作用。

　　當時(shí)，同行們都不支持在病人身上使用這種聽(tīng)起來(lái)像科幻小說(shuō)一樣的療法。不過(guò)，Sadelain并不責怪他們；因為在他自己看來(lái)，這也是非常瘋狂的。然而，經(jīng)過(guò)了幾年的發(fā)展，現在招募腫瘤免疫療法的志愿者已經(jīng)不像當初那么困難了。

　　12月6號-9號在舊金山舉行的美國血液學(xué)會(huì )（AmericanSocietyofHematology，ASH）的會(huì )議上，癌癥免疫療法可謂是占領(lǐng)了很多新聞的頭條，其中嵌合抗原受體T細胞免疫療法（ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，CAR-T）更是在會(huì )議中大放異彩。

　　【10】神速！安進(jìn)白血病免疫療法blinatumomab獲得FDA快速批準

　　所謂行百里者半九十，醫藥公司在經(jīng)歷了漫長(cháng)的時(shí)間開(kāi)發(fā)一種新藥后，最關(guān)鍵的也是最頭痛的一步就是將藥物報送FDA審核。這一過(guò)程中，FDA往往會(huì )要求公司補交各種數據，甚至有時(shí)候，經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的審核期之后最終被駁回的藥物也不在少數。然而，今天安進(jìn)公司卻讓所有人大跌眼鏡。FDA決定批準安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的治療白血病的新型免疫療法blinatumomab上市。這一決定耗時(shí)僅2個(gè)月，比其預計的審核期足足早了5個(gè)月之久！

　　Blinatumomab是一種基于安進(jìn)公司雙特異性T細胞銜接系統（bispecificTcellengager，BiTE）開(kāi)發(fā)而來(lái)的免疫療法。這種療法能夠通過(guò)將腫瘤細胞上的CD19蛋白--一種腫瘤細胞通用抗原--呈遞給CD3蛋白，進(jìn)而激活免疫系統識別和殺滅腫瘤細胞（CD3是由免疫系統中的T細胞特異表達的）。Blinatumomab是安進(jìn)公司在2012年花費12億美元在Micromet收購案中獲得的。

（實(shí)習編輯：趙雪潔）