腎癌（renalcellcarcinoma，RCC）占成人惡性腫瘤的2%~3%。2015年發(fā)布的全球癌癥數據顯示，2012年全球腎癌發(fā)病率和死亡率分別為4.4/10萬(wàn)和1.8/10萬(wàn)。中國腎癌發(fā)病率增長(cháng)趨勢居全球之首。據國家癌癥中心全國惡性腫瘤登記數據顯示，2011年中國腎癌新發(fā)患者45096例，發(fā)病率為3.35/10萬(wàn)，位列所有惡性腫瘤的第15位。全國腎癌死亡率為1.12/10萬(wàn)，位居所有癌癥死亡的16位。隨著(zhù)醫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，RCC早期診斷率有所提高，但仍有約19500例患者在診斷時(shí)已為晚期，失去外科根治術(shù)的時(shí)機。常規化療、放療對腎癌的治療效果均不理想，因此既往轉移性RCC（mRCC）患者的預后較差。近年來(lái)，隨著(zhù)對腎癌發(fā)病機制研究的不斷深入，臨床藥物不斷研發(fā)革新，晚期腎癌的治療取得了長(cháng)足的進(jìn)步，轉移性腎癌患者的生存和生活質(zhì)量得到了明顯改善。

　　既往一線(xiàn)標準治療方案：細胞因子治療

　　靶向藥物問(wèn)世前，中、高劑量干擾素-α和白細胞介素-2是mRCC的一線(xiàn)標準治療方案，客觀(guān)緩解率（ORR）為15%。在我國，mRCC的細胞因子治療主要采用干擾素-α。較多臨床研究證實(shí)，中、高劑量干擾素-α治療mRCC的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）較安慰劑顯著(zhù)延長(cháng)。進(jìn)入靶向治療時(shí)代后，細胞因子已不再作為一線(xiàn)首選方案。依據我國的國情，目前對于不能接受靶向藥物治療的mRCC患者，國內指南仍推薦中、高劑量干擾素-α為可選擇的治療。

　　當前一線(xiàn)首選方案：多靶點(diǎn)TKI分子靶向藥物治療

　　近年來(lái)，抗血管生成（VEGF）靶向治療藥物，尤其是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI，即索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等），由于具有良好的有效性和安全性，以及給藥便利性，已被包括中國在內的國際批準應用。當前，mRCC的一線(xiàn)治療首選分子靶向藥物。

　　索拉非尼（Sorafenib）：首個(gè)進(jìn)入中國的RCC分子靶向藥物

　　索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用：一方面通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR以及c-Kit、FLT-3、MET等靶點(diǎn)，抑制腫瘤生長(cháng)。索拉非尼一線(xiàn)治療mRCC的國際隨機對照II期臨床試驗結果顯示其中位PFS為5.7個(gè)月，與干擾素治療相當。目前國內外對其推薦略有差異。NCCN指南僅對部分mRCC患者選擇性推薦索拉非尼作為一線(xiàn)治療藥物。而我國北京大學(xué)腫瘤醫院的單中心回顧性真實(shí)世界研究顯示索拉非尼400mgbid可延長(cháng)患者PFS達9個(gè)月，而一項多中心回顧性臨床研究則顯示一線(xiàn)使用索拉非尼（部分患者加量）PFS可達11.1個(gè)月。中國患者的受益程度優(yōu)于歐美人群。因此我國2015版腎癌診治指南中將索拉非尼推薦位晚期腎癌一線(xiàn)用藥（2B）。

　　舒尼替尼（Sunitinib）：對比干擾素顯著(zhù)獲益

　　舒尼替尼主要作用靶點(diǎn)為血管內皮生長(cháng)因子受體VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、干細胞生長(cháng)因子受體c-KIT以及FMS樣酪氨酸激酶3（FLT-3），具有抗腫瘤生成、抑制腫瘤細胞增殖的作用。國際隨機對照多中心III期臨床試驗比較舒尼替尼與干擾素-α一線(xiàn)治療轉移性腎癌的療效與安全性，獨立分析顯示舒尼替尼ORR為31%，中位PFS為11個(gè)月，中位OS為26.4個(gè)月，顯著(zhù)優(yōu)于干擾素治療。舒尼替尼組患者的生活質(zhì)量顯著(zhù)高于干擾素-α組。舒尼替尼是目前國內外指南一致推薦的晚期腎癌一線(xiàn)治療用藥。

　　培唑帕尼（Pazopanib）：最新獲批的治療新選擇

　　培唑帕尼是一種口服、強效和高選擇性的多靶點(diǎn)TKI，其主要作用靶點(diǎn)為VEGFR、PDGFR以及c-KIT。與舒尼替尼相比，培唑帕尼與VEGFR-2及c-KIT的親和力更高。其療效和耐受性已得到多項重要臨床研究的驗證。國際多中心III期臨床研究顯示，培唑帕尼的中位PFS為11.1個(gè)月，ORR為32%，最終生存分析顯示中位OS為22.6個(gè)月。非劣性設計、比較培唑帕尼與舒尼替尼一線(xiàn)治療mRCC的國際多中心III期COMPARZ研究顯示，培唑帕尼與舒尼替尼的中位PFS分別為10.5個(gè)月與10.2個(gè)月，中位OS為28.4個(gè)月與29.3個(gè)月，療效相當；同時(shí)該研究納入了包含中國受試者在內的367例亞洲患者，分析顯示亞洲患者培唑帕尼治療的療效與歐美人群無(wú)顯著(zhù)差異。美國FDA及國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準培唑帕尼用于晚期腎癌一線(xiàn)治療。

　　二線(xiàn)治療：靶向mTOR或靶向TKI

　　晚期腎癌二線(xiàn)治療已有兩個(gè)藥物在我國獲批，并在臨床實(shí)踐中得到廣泛應用，顯著(zhù)延長(cháng)了患者的生存時(shí)間。

　　依維莫司（Everolimus）：獨特的作用機制

　　2013年進(jìn)入中國的依維莫司為口服mTOR抑制劑，同時(shí)作用于腫瘤細胞和血管內皮細胞，通過(guò)抑制mTOR靶點(diǎn)而抑制腫瘤細胞生長(cháng)增殖、血管形成和腫瘤細胞營(yíng)養代謝。RECODR-1將依維莫司與安慰劑用于既往靶向治療失敗的mRCC，結果顯示依維莫司較安慰劑組顯著(zhù)延長(cháng)中位PFS達4.9個(gè)月，臨床獲益率為64%，中位OS為14.8個(gè)月。依維莫司的中國注冊臨床研究（L2101）中，依維莫司作為T(mén)KI治療失敗后二線(xiàn)靶向治療，SD率為61%，中位PFS為6.9個(gè)月，總體疾病控制率為66%，1年生存率為56%。

　　阿昔替尼（axitinib）：二線(xiàn)TKI的選擇

　　阿昔替尼于2015年進(jìn)入中國，是一種選擇性、二代VEGFR1、2、3抑制劑。多中心隨機臨床III期研究AXIS證實(shí)了阿昔替尼在1種既往治療（多位細胞因子或舒尼替尼）失敗后的二線(xiàn)治療療效，其中位PFS為6.7個(gè)月，客觀(guān)緩解率19%，中位OS分別為20.1個(gè)月。我國批準阿昔替尼用于對細胞因子或TKI類(lèi)藥物治療失敗的晚期腎癌病人。美國FDA批準其為轉移性腎癌的二線(xiàn)治療藥物。

　　免疫治療及其他

　　近來(lái)，免疫治療成為抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，進(jìn)展迅猛。Nivolumab是一種人類(lèi)IgG4程序性凋亡因子(programmeddeath1，PD-1)免疫位點(diǎn)抑制劑抗體，能夠復原T細胞免疫活性，已獲批用于接受抗血管生成治療失敗的腎透明細胞癌。在I期臨床試驗中，Nivolumab顯示出對腎透明細胞癌具有較好的客觀(guān)療效。全球多中心的開(kāi)放、隨機、III期臨床試驗結果顯示Nivolumab治療接受抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細胞癌患者，其OS為25個(gè)月。

　　晚期腎癌的全程管理

　　對于應用一線(xiàn)VEGFRTKI治療后疾病進(jìn)展的患者，應用mTOR抑制劑依維莫司、阿昔替尼以及Nivolumab等治療也已經(jīng)有了很多證據。在選擇二線(xiàn)和三線(xiàn)治療藥物時(shí)，在延長(cháng)mRCC患者生存的同時(shí)還應考慮維持患者良好的生活質(zhì)量。目前在我國，阿昔替尼和依維莫司仍是適當的二線(xiàn)或更晚期治療的選擇，但最佳的序貫方案并未確定。

　　小結

　　分子靶向藥物在臨床的成功應用為mRCC患者帶來(lái)新的生機。但仍有很多問(wèn)題亟待解決：大多數研究顯示靶向藥物治療只能達到部分緩解或穩定，只有少部分患者可達到完全緩解；隨著(zhù)治療時(shí)間的持續，出現靶向藥物的耐藥問(wèn)題；靶向藥物不良反應的管理；對于不同靶點(diǎn)的分子靶向藥物聯(lián)合、序貫治療的有效性和方案的選擇等，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。在我國，還應進(jìn)一步對分子靶向藥物及免疫治療進(jìn)行更多臨床研究和探索，以造福廣大晚期腎癌患者。