隨著(zhù)口腔醫學(xué)的進(jìn)展，新技術(shù)、新試驗、新產(chǎn)品、新材料層出不窮，我們正處在一個(gè)信息爆炸的時(shí)代。繁忙的口腔臨床醫務(wù)人員如何能在從事繁忙的工作之時(shí)同時(shí)保持與時(shí)俱進(jìn)？循證口腔醫學(xué)應運而生，其目的是應用目前最好的證據，結合口腔醫生的經(jīng)驗和病人的具體情況為個(gè)體病員診療做出正確的決策。系統評價(jià)是獲取最佳證據的主要手段之一。口腔醫務(wù)人員應當熟悉其評價(jià)和制作過(guò)程。

　　系統評價(jià)的方法是由英國著(zhù)名流行病學(xué)家ArchieCochrane首先提出的，早在20世紀70年代他就倡導，臨床醫師需使用已被證明有明顯效果的醫療保健措施以應付衛生資源的短缺。而臨床隨機對照試驗所獲取的結果是可靠的證據，他建議應當將特定病種、同種療法的所有隨機對照試驗結果合并成為說(shuō)服力比單個(gè)試驗更強的證據，并在新的臨床試驗結果出現時(shí)予以更新，保證證據更加真實(shí)可靠。

　　疾病防治性系統評價(jià)是在篩選并嚴格評估相關(guān)研究的基礎上，收集并合并數據，進(jìn)而對某一防治性問(wèn)題得出明確的結論。Meta-分析是整合數據的一種統計學(xué)方法。運用了Meta-分析的系統評價(jià)可以稱(chēng)為定量系統評價(jià)，未使用Meta-分析的系統評價(jià)為定性系統評價(jià)。

　　系統評價(jià)已廣泛地應用于病因、診斷、治療、預防和預后研究中，在口腔醫學(xué)中的發(fā)展也日益壯大。目前Cochrane協(xié)作網(wǎng)口腔衛生組已發(fā)表系統評價(jià)全文99篇，計劃書(shū)72篇，注冊題目41個(gè)（2010年第3期）；在其他相關(guān)雜志上發(fā)表的口腔專(zhuān)業(yè)類(lèi)系統評價(jià)的數量更多。雖然系統評價(jià)為口腔臨床實(shí)踐提供了一定真實(shí)可靠的證據，但是這些證據的數量以及論證強度還遠遠不能滿(mǎn)足口腔醫學(xué)的要求。因此亟待更多的口腔臨床工作者深入參與，以便生產(chǎn)出更多高質(zhì)量的系統評價(jià)。

　　本文通信作者曾于2003年在Cochrane圖書(shū)館第一期上發(fā)表了一篇名為透明質(zhì)酸鈉治療顳下頜關(guān)節紊亂病（Hyaluronatefortemporomandibularjointdisorders）的系統評價(jià)，并在最近對其進(jìn)行了更新。為了敘述方便，本文便依此系統評價(jià)的制作過(guò)程，簡(jiǎn)述防治性系統評價(jià)的基本制作方法、步驟及常見(jiàn)問(wèn)題的解決方法。

　　1.明確研究目的，確立系統評價(jià)題目

　　像任何其他科學(xué)研究一樣，在開(kāi)始進(jìn)行系統評價(jià)之前應有明確的目的。實(shí)際上，口腔醫學(xué)臨床實(shí)踐中目前還沒(méi)有解決的、需要密切關(guān)注的問(wèn)題甚多。任何熱切為患者提供最佳診治方案、關(guān)注學(xué)科發(fā)展的口腔醫生都應該善于提出臨床問(wèn)題，緊抓問(wèn)題深入思考。進(jìn)行系統評價(jià)，這也是解決臨床問(wèn)題的重要途徑。一個(gè)關(guān)于疾病防治的完整的臨床問(wèn)題應具備四個(gè)要素PICOS，即：①涉及什么樣的患者（Participants），②涉及何種干預措施（Intervention），③涉及何種比較方法（Comparisons），④涉及何種療效指標（Outcome），⑤采用何種研究手段（Studydesign）。

　　如在制作透明質(zhì)酸鈉治療顳下頜關(guān)節紊亂病療效評價(jià)的系統評價(jià)時(shí)，該臨床問(wèn)題就包括：“對顳下頜關(guān)節紊亂病患者（患者），采用關(guān)節腔內注射透明質(zhì)酸鈉治療其顳下頜關(guān)節紊亂病（干預措施），在與安慰劑或皮質(zhì)激素的關(guān)節注射進(jìn)行隨機對照試驗比較時(shí)(比較方法、研究手段)，以臨床癥狀和體征的變化作為評價(jià)指標（療效指標），其療效和安全性如何？”

　　系統評價(jià)的題目是其研究目的的簡(jiǎn)要體現，可以突出“干預措施”和靶向疾病“患者”兩個(gè)要素。制作口腔衛生領(lǐng)域的Cochrane系統評價(jià)的第一步是向CochraneHealthGroup申請一個(gè)title，即研究題目，口腔衛生組專(zhuān)家將根據其研究?jì)r(jià)值和臨床意義，以前是否有類(lèi)似題目等做出取舍。假若研究題目符合前一個(gè)要求，但已經(jīng)有其他作者發(fā)表或正在制作，則不會(huì )被批準，以免浪費申請者的精力和資源。

　　2.確定納入與排除標準

　　在國內外文獻中，涉及待探討問(wèn)題的研究可能有很多。要解決該臨床問(wèn)題顯然不能漏掉相關(guān)的重要文獻，但是也不需要納入無(wú)關(guān)文獻浪費寶貴的時(shí)間和精力。因此必須設定明確的文獻納入與排除標準。

　　2.1研究類(lèi)型一般情況下，防治性研究的系統評價(jià)應該納入臨床隨機對照試驗（randommizedcontrolledtrial,RCT），有時(shí)可納入半隨機對照試驗（quasi-RCT）。如果這兩者數量很少或缺如，非隨機的臨床試驗也可納入。

　　2.2研究對象患者的年齡、性別等人口學(xué)特征，疾病種類(lèi)與嚴重程度須符合研究目的。如本例中，對研究對象的規定即為“任何性別，年齡大于18歲，通過(guò)影像學(xué)和臨床指標診斷為顳下頜關(guān)節紊亂病或風(fēng)濕性關(guān)節炎的患者，無(wú)論其種族、社會(huì )經(jīng)濟地位和居住地區如何均可納入”。

　　2.3干預措施應限制待研究的干預措施，但其對照方式可以有多種形式。如與安慰劑的對照，對照組僅接受與治療組等同的基礎治療；與已知有效藥物或處理的有效對照；不同劑量或不同給藥方式之間的對照。試驗組與對照組除了干預措施不同，其他的處理措施應保持一致。

　　2.4結局指標結局指標應當是在廣泛閱讀相關(guān)文獻以及臨床經(jīng)驗的基礎上確立。結局指標分為主要指標和次要指標。前者為臨床上最常用的、足以敏感反映主要療效變化的指標，也是分析結果時(shí)的主要參考指標，數目盡量不超過(guò)3個(gè)，最好包含反映藥物不良反應或不良事件的指標。次要指標是指與主要指標連帶相關(guān)的有一定臨床及社會(huì )意義的的其他指標，如生命質(zhì)量的變化及臨床經(jīng)濟學(xué)指標等。不同研究中治療時(shí)間長(cháng)短不一時(shí)，可依隨訪(fǎng)時(shí)間的長(cháng)短，將結局指標分為短期、中期及長(cháng)期指標分別進(jìn)行評價(jià)。如本例中，我們以3個(gè)月為界點(diǎn)，將指標劃分成長(cháng)期與短期，這樣對透明質(zhì)酸鈉的治療效果評價(jià)更為準確。

　　3.撰寫(xiě)計劃書(shū)

　　完成上述步驟后，可以著(zhù)手撰寫(xiě)計劃書(shū)。Cochrane協(xié)作網(wǎng)要求所有的Cochrane系統評價(jià)在其title的申請被批準后，在一定時(shí)間段內需完成計劃書(shū)protocol。對準備發(fā)表到其他專(zhuān)業(yè)雜志上的系統評價(jià)而言，通過(guò)撰寫(xiě)計劃書(shū)可以理清思路，為完成系統評價(jià)做好準備工作，也方便其他專(zhuān)家評議及提出建議。我們的體會(huì )是，計劃書(shū)的撰寫(xiě)有助于減少評價(jià)過(guò)程中發(fā)生嚴重偏倚的可能性，從而影響到結論的論證強度。因此，無(wú)論是進(jìn)行何種系統評價(jià)，計劃書(shū)的撰寫(xiě)都很有必要。計劃書(shū)中要詳述研究目的、文獻納入排除標準、系統評價(jià)各個(gè)步驟的具體實(shí)施方案及如何避免或減少偏倚因素的影響等。Cochrane口腔衛生組對計劃書(shū)有嚴格的內部專(zhuān)家評審制度和外部專(zhuān)家評審制度。申請者需要回答專(zhuān)家的詢(xún)問(wèn)，并按專(zhuān)家提出的問(wèn)題和建議修改計劃書(shū)，修改稿通過(guò)評審后將發(fā)表在國際循證醫學(xué)協(xié)作組的光盤(pán)版和網(wǎng)絡(luò )版雜志CochraneLibrary（按月出版）上。下一步的工作原則上須遵照計劃書(shū)所制定的步驟進(jìn)行。

　　4.構造檢索策略，檢索文獻

　　系統評價(jià)需要進(jìn)行全面而系統的文獻檢索，主要包括電子檢索、手工檢索、向作者查詢(xún)補充信息，了解有無(wú)未發(fā)表的文章等情況，向相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家學(xué)者及藥品等的生產(chǎn)廠(chǎng)家了解有關(guān)干預措施的更多信息。為避免發(fā)表偏倚及語(yǔ)言偏倚，檢索結果應當盡可能全面，并且對文獻的發(fā)表語(yǔ)言及、進(jìn)行國家和發(fā)表時(shí)間等不宜有過(guò)多的限制。

　　電子檢索包括檢索Medline、PubMed、EMbase、中文的CBM等數據庫。可以采用主題詞和自由詞相結合的形式構造檢索策略。檢索RCT時(shí)，可以將自擬的檢索式同Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦用以篩查RCT的檢索式（詳見(jiàn)Cochrane協(xié)作網(wǎng)出版的系統評價(jià)者手冊5.0.1第6章）相結合，最終形成完整的檢索策略。

　　除以上數據庫外，還應檢索CochraeneLibrary、Cochrane口腔衛生臨床試驗注冊庫及世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺（WHOICTRP）等，以便了解是否有正在進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗，可否獲取未發(fā)表的臨床試驗的結果。

　　電子檢索的全部信息都需保存完善，以供復查。

　　手工檢索即是通過(guò)閱讀專(zhuān)業(yè)雜志、會(huì )議論文摘要等，查找符合納入標準的文獻。手工檢索可補充電子檢索的疏漏，應引起重視。

　　從已納入文獻的參考文獻中檢索也是重要的手段。高質(zhì)量的論文一般會(huì )引用豐富的相關(guān)研究文獻，其中可能含有電子檢索和手工檢索都未能檢出的有價(jià)值的文獻。

　　5．確定納入文獻

　　文獻的納入須根據已制定的納入與排除標準，由至少兩位研究者獨立地進(jìn)行。通過(guò)對檢出文獻的標題、摘要及全文依次閱讀，可逐步排除一些不相關(guān)的文獻，而對可能納入的文獻，務(wù)必在閱讀全文時(shí)重視其材料與方法部分的評判。兩位研究者在確定是否納入的意見(jiàn)上不一致時(shí)，需分析原因，如系原文描述不清，可與原文作者聯(lián)系以獲悉相關(guān)資料，并與第三位研究者進(jìn)行討論。二者的一致性程度可通過(guò)Kappa檢驗計算。在納入過(guò)程中，應去除重復的研究，否則會(huì )影響Meta-分析的結果。對于某些可能為同一研究的文獻，應當向作者發(fā)信以確認。

　　6．偏倚風(fēng)險和方法學(xué)質(zhì)量的評價(jià)

　　偏倚（bias）是指由于方法學(xué)的缺陷導致的試驗結果與真實(shí)值之間的差異。在系統評價(jià)中，對文獻的偏倚風(fēng)險或方法學(xué)質(zhì)量的評價(jià)十分必要，因為它會(huì )對系統評價(jià)結論的質(zhì)量以及可信程度產(chǎn)生較大的影響。

　　對于研究結論的真實(shí)性，用偏倚風(fēng)險來(lái)評估似乎比方法學(xué)質(zhì)量（methodologicalquality）或報告質(zhì)量（reportingbias）更為準確。例如比較不同外科方法治療顳下頜關(guān)節疾病的系統評價(jià)中，因為納入的隨機對照試驗未能采取雙盲的方法，就簡(jiǎn)單地認為這類(lèi)臨床試驗“方法學(xué)質(zhì)量低”顯然是欠準確的，但也不能肯定此文“無(wú)偏倚風(fēng)險”；同樣，一篇“報告質(zhì)量不高”的文章，其結論仍可能具有一定真實(shí)性，而偏倚風(fēng)險較高的文獻其結論的真實(shí)性則一定會(huì )大打折扣。由此可見(jiàn)，偏倚風(fēng)險對文獻結果甚至系統評價(jià)結果的真實(shí)性影響更大。

　　臨床隨機對照試驗的設計、實(shí)施、分析及報告過(guò)程中可能存在下列偏倚：選擇性偏倚、無(wú)應答偏倚、信息偏倚（測量偏倚）、報告偏倚以及混雜偏倚等。文獻報道中評價(jià)偏倚風(fēng)險的方法有多種，常用的有基于過(guò)程的評價(jià)表（domain-basedevaluation），Jadad量表，改良Jadad量表等。報告質(zhì)量的評價(jià)方法則以Consort聲明最為著(zhù)名。本文將著(zhù)重介紹domain-basedevaluation。

　　文獻偏倚風(fēng)險的評價(jià)應該由至少兩名研究者采用統一的標準獨立進(jìn)行，當意見(jiàn)不一致時(shí)可引入第三位研究者討論確定。研究者需分別對隨機方法、隨機隱藏、盲法、結果完整性、選擇性報告以及其他偏倚進(jìn)行評價(jià)。

　　6.1隨機方法

　　●恰當的隨機方法絕不是隨便冠以“隨機”二字，作者需明確描述隨機分配患者的方法。隨機方案的產(chǎn)生只是受機遇的影響，不能人為預測，因而能使試驗組和對照組的基線(xiàn)水平處于一致。盡管簡(jiǎn)單的隨機方法如擲骰子、抽簽也可達到隨機目的，但由于不易控制試驗組和對照組樣本大小，故不能很好地用于臨床隨機對照試驗；隨機數字表或統計學(xué)軟件產(chǎn)生區組隨機方案更為可行。

　　●不恰當的隨機方法如所謂的“半隨機”方法，依就診順序交替納入試驗組和對照組，以出生日期、入院日期的奇偶數決定患者被何組等。

　　●隨機方法不明確：未明確描述患者分配的方法。

　　6.2隨機隱藏

　　●隨機方案妥善保管且在分配患者之前不為患者和試驗實(shí)施者所知，如中心隨機，試驗前由第三者利用外形相同的容器存放試驗藥或對照藥，試驗者按序號分配給順序納入的病例；

　　●不恰當的隨機隱藏如開(kāi)放式的隨機分配方案，實(shí)際上是隨意分配并且不可能做到隱藏。

　　●當作者未能說(shuō)明隨機隱藏的方法時(shí)則記為不清楚。

　　6.3盲法

　　●包括對患者、干預實(shí)施者以及檢查者的盲法設置。

　　●恰當的盲法如三盲或雙盲，若采用單盲或不盲則必須說(shuō)明理由，并且證明其未引起結果偏倚；

　　●不恰當的盲法即當一方不盲時(shí)會(huì )對試驗結果的評估造成偏倚（如某研究報道了最大張口度這一測量指標，若僅有患者被設盲，觀(guān)察者可能會(huì )夸大試驗組的測量結果）；

　　作者對盲法未明確描述則記為不清楚。

　　分析基線(xiàn)水平、隨訪(fǎng)情況對文獻評價(jià)也很重要。當然，統計學(xué)方法的評價(jià)也不容忽視，統計學(xué)方法若是選擇和運用不當的話(huà)同樣會(huì )導致錯誤的結論。

　　7.數據提取

　　數據的提取是進(jìn)行Meta-分析以及對結果指標予以系統評價(jià)的基礎工作，需采用根據具體研究特點(diǎn)設計制作的數據提取表。其基本項目應包括被納入文獻的設計和試驗方法、患者情況、干預措施及結局指標等一系列內容。數據提取表格基本項目見(jiàn)表1，供讀者參考。

　　提取結果數據時(shí)會(huì )遇到多種情況，原則上應能詳盡而準確地反映原始資料情況，特別是原文作者已經(jīng)進(jìn)行了統計分析時(shí)，應記錄其分析結果，如95%可信區間、假設檢驗的統計量及其對應的P值等。若存在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)重復測量的結果，可根據數據合并的需要選取能合并比較的時(shí)間點(diǎn)錄入資料。如在測量透明質(zhì)酸鈉短期效果和長(cháng)期效果時(shí)，我們只選取了1個(gè)月和6個(gè)月的數據。必要時(shí)可向作者致函以明確其采用的測量方法及相應具體數據。

　　8．數據分析

　　數據分析是定量系統評價(jià)的重要環(huán)節，主要是運用Meta-分析將多個(gè)研究中相同變量的結果合并。目前用于Meta-分析的數據合并軟件主要有RevMan、Stata、ComprehensiveMetaAnalysis等。Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦使用的RevMan軟件界面友好，菜單式選擇分析方法，輸入數據后即可直接得出結果及相應的森林圖。

　　8.1異質(zhì)性分析文獻間的異質(zhì)性主要表現為三個(gè)方面：臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統計學(xué)異質(zhì)性。臨床異質(zhì)性即各研究在所納入患者的基線(xiàn)情況、干預情況之間的差異；方法學(xué)異質(zhì)性則指各研究所采用的隨機方法、盲法、結局指標及其測量方法等的差異；統計學(xué)異質(zhì)性就是各試驗治療效果之間的差異。

　　臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的分析為描述性的，若各研究間的兩種異質(zhì)性較大，則應排除對異質(zhì)性影響最大的的文獻。RevMan中，對統計學(xué)異質(zhì)性的分析默認采用卡方檢驗，多用I2統計量表示分析結果。當I2為0～40%，表示各研究間的統計學(xué)異質(zhì)性可以忽略;I2為30%～60%時(shí)，說(shuō)明各研究之間可能存在一定的異質(zhì)性;I2為50%～90%時(shí)，可認為各研究之間有較明顯的異質(zhì)性;I2大于75%時(shí)就可以認為各研究之間有相當大的統計學(xué)異質(zhì)性。當產(chǎn)生明顯的異質(zhì)性時(shí)，可運用以下方法分析和處理：（1）分析異質(zhì)性的來(lái)源，針對原因尋求解決辦法;（2）檢查提取與輸入數據的環(huán)節是否存在錯誤;（3）當研究存在臨床或方法學(xué)的異質(zhì)性時(shí)，可分別對不同臨床情況進(jìn)行亞組分析。如本實(shí)例中，7個(gè)研究比較了透明質(zhì)酸鈉與安慰劑關(guān)節腔內注射對患者臨床體征的改善情況。然而其中僅有4個(gè)研究采取單純的關(guān)節腔內藥物注射，另外3個(gè)則使用關(guān)節灌洗配合關(guān)節腔內注射，研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性。因此，我們將單純關(guān)節腔內注射和關(guān)節灌洗配合關(guān)節腔內注射作為兩個(gè)亞組給予亞組分析；（4）采用隨機效應模型，并與固定效應模型結果相比較；（5）排除造成過(guò)大異質(zhì)性的文獻；（6）取消Meta-分析。

　　8.2Meta-分析Meta-分析是將納入的多個(gè)研究進(jìn)行數據合并，有效增大樣本含量及結果精確度的統計學(xué)方法，一般采用固定效應模型或隨機效應模型進(jìn)行。固定效應模型主要用于各研究之間異質(zhì)性較小的情況（I2≤50%，P≥0.10），隨機效應模型則主要用于各研究之間有明顯異質(zhì)性的情況（I2＞50%，P＜0.10）。不同類(lèi)型的研究資料，選擇的合并統計量不盡相同，例如：

　　8.2.1二分類(lèi)變量二分類(lèi)變量多采用相對危險度（relativerisk，RR）、比值比（oddsratio，OR）和危險度差值（riskdifference，RD）等作為合并統計量，其中應用RR較多，如研究事件在試驗組和對照組中發(fā)生率<20%，則使用OR作為效應量估計值，而研究事件在試驗組或對照組中發(fā)生率為0時(shí)考慮使用RD。

　　8.2.2連續性變量合并連續性數據時(shí)，多采用加權均數差（weightedmeandifference，WMD）和標準化均數差（standardmeandifference，SMD）作為合并統計量。當各研究對于同一變量采取相同或相似的測量方法和單位時(shí)，應采用WMD作為合并統計量；如若采取了不同測量單位，或者各研究之間的均值差異較大時(shí)，則可以使用SMD。

　　文獻同時(shí)報道試驗組和對照組在基線(xiàn)時(shí)及試驗完成時(shí)的兩組數據時(shí)，若各組基線(xiàn)指標相對一致，可直接輸入試驗完成時(shí)的均值及標準差，也可計算干預前后相應變量變化的差值及其標準差輸入。

　　8.2.3合并連續性變量與二分類(lèi)變量對同一變量的測量，有的研究可能采用二分類(lèi)變量，而有的則采用連續性變量。在一定情況下，可以將SMD與OR進(jìn)行轉換，進(jìn)而將連續性變量與二分類(lèi)變量合并。例如以SMD作為合并統計量時(shí)，二分類(lèi)變量可通過(guò)下述公式轉換為SMD表達：

　　8.3敏感性分析Meta-分析結果的穩定性和可靠性可借助敏感性分析的方法推斷。若敏感性分析結果與Meta-分析結果無(wú)顯著(zhù)差異，則可推論Meta-分析的結果穩定，可信度高;反之，則表明該Meta-分析結果穩定性差，可靠性較低，給出結論時(shí)應當謹慎。可對影響結果真實(shí)性與穩定性的主要因素予以敏感性分析，分析方法如排除偏倚影響較大、方法學(xué)質(zhì)量較低的文獻后進(jìn)行Meta-分析，應用不同的研究模型進(jìn)行分析，以及不同臨床情況的亞組分析等。

　　8.4森林圖的閱讀與解釋Meta-分析可用森林圖表示結果。完整的森林圖包括標題、結果名稱(chēng)、研究名稱(chēng)、比較的數據、權重、統計量、森林圖形和假設檢驗結果等。各研究所對應圖形的中點(diǎn)即為所選統計量的均值，其面積大小表示該研究在Meta-分析中的權重，橫線(xiàn)長(cháng)度表示95%可信區間（95%CI）的大小。圖形中的垂線(xiàn)又稱(chēng)無(wú)效線(xiàn)，代表95%CI范圍的橫線(xiàn)與其相交時(shí)，說(shuō)明該研究結果無(wú)統計學(xué)意義。下方的菱形代表各研究合并統計量的均值及其95%CI范圍。橫坐標表示統計量大小，在橫坐標線(xiàn)下方無(wú)效線(xiàn)的一側注明“有利于治療措施”，另一側則標注“有利于對照措施”。

(實(shí)習編輯：徐潤蘭）