一、精神科診斷的特點(diǎn)

同所有醫學(xué)領(lǐng)域一樣，精神疾病的治療決策應以診斷為指導。然而，與大多數醫學(xué)學(xué)科不同，精神病學(xué)缺乏生物學(xué)指標或病理學(xué)手段以確認或否定臨床診斷，診斷基于患者對其主觀(guān)經(jīng)歷的描述，以及臨床醫生或知情人對患者行為的觀(guān)察。因此，精神科診斷似乎是精神科醫生技能和知識的產(chǎn)物，診斷信度和效度是臨床精神病學(xué)中的固有問(wèn)題。

1980年以前，精神科診斷以敘述和臨床印象為主，對其臨床應用構成了限制。精神分裂癥在美國被過(guò)度診斷，因為敘述性的診斷描述無(wú)法將其與伴有精神病性癥狀的情緒障礙區分開(kāi)來(lái)。學(xué)者們因此提出了診斷標準化的必要性，這也催生了操作性診斷分類(lèi)體系的出現。

1980年，美國精神病學(xué)協(xié)會(huì )（APA）《精神障礙診斷和統計手冊》第三版（DSM-III）的出版標志著(zhù)操作性診斷系統的開(kāi)端；自此，診斷標準開(kāi)始基于臨床癥狀和臨床過(guò)程的描述性現象學(xué)。此種途徑旨在提供可靠的方法，通過(guò)確定多個(gè)臨床特征，為每個(gè)病種制定納入和排除標準，將特定癥狀組合分配到不同的診斷類(lèi)別；醫生僅需根據標準列表核對每個(gè)患者的臨床特征，即可做出診斷。

這種方法的主要優(yōu)勢，在于大大提高了診斷操作過(guò)程的可靠性（一致性和可重復性）；換言之，通過(guò)假定相同的精神疾病類(lèi)別具有同樣的癥狀體征，不同的臨床醫生遵循同樣的準則對病例進(jìn)行診斷，可顯著(zhù)提高診斷的一致性，這對于臨床實(shí)踐和流行病學(xué)研究大有幫助。

二、當前診斷體系的局限性

然而，隨著(zhù)研究數據的積累，上述診斷體系的局限性也逐漸凸顯。例如，診斷類(lèi)別之間以及疾病與健康之間的界線(xiàn)并不明確，診斷類(lèi)別內部存在相當大的異質(zhì)性，患者常具有多種疾病的臨床特征；并且，隨著(zhù)時(shí)間的推移，特定個(gè)體的主要臨床相會(huì )發(fā)生顯著(zhù)變化。即使最嚴格地應用診斷標準，也無(wú)法避免以下事實(shí)：臨床特征都不是「特征性」的。當前操作性診斷體系并非旨在反映病因和發(fā)病機制，而是精神病學(xué)家認可的臨床綜合癥的最佳描述。

早在這種診斷體系問(wèn)世之初，學(xué)者們已經(jīng)普遍認識到其缺乏效度，但此種診斷操作是如此便利和可重復，以至于其缺點(diǎn)被很快忽視。然而就目前理解而言，很多醫生已將相同診斷類(lèi)別的病例視為具有相同的潛在病理生理過(guò)程。美國國立精神衛生研究所（NIMH）也尖銳地批評了精神疾病診斷和統計手冊（DSM）的效度，指出：「與我們對缺血性心臟病，淋巴瘤或艾滋病的定義不同，DSM診斷是基于對臨床集群的共識癥狀，而并非基于任何客觀(guān)的實(shí)驗室測量」。

缺乏病因學(xué)分類(lèi)會(huì )導致精神病學(xué)診斷的不穩定性隨著(zhù)時(shí)間的推移而變得明顯。一方面，診斷過(guò)于寬泛，具有相同診斷的患者在臨床癥狀、嚴重程度、病程和臨床結局方面可以迥然不同；另一方面，診斷又過(guò)于狹窄，許多不同診斷的患者可以表現為共同的癥狀，疾病之間的界線(xiàn)往往模糊不清；不僅診斷類(lèi)別之間的界線(xiàn)不明確，疾病和健康之間的界線(xiàn)也是如此。精神病性癥狀，如幻聽(tīng)和偏執思維，亦會(huì )在5%-8%的健康人群中以弱化的形式出現，診斷在很大程度上顯得主觀(guān)而武斷。診斷類(lèi)別之間癥狀的重疊也意味著(zhù)很難將患者精確匹配到特定診斷類(lèi)別，并且患者的診斷可能隨時(shí)間而改變。

上述問(wèn)題或可通過(guò)下列途徑部分解決：（1）建立中間診斷類(lèi)別或「折中性」診斷，例如「分裂情感性障礙」；（2）識別共病，患者被診斷患有一種以上的疾病，如雙相障礙可共病物質(zhì)濫用、焦慮障礙、進(jìn)食障礙、沖動(dòng)控制障礙等；（3）描述癥狀維度，如DSM-5列出了精神病性障礙可出現的8種癥狀維度，包括幻覺(jué)、妄想、瓦解性語(yǔ)言、異常精神運動(dòng)行為、陰性癥狀、認知受損、抑郁和躁狂。以上方案可能在臨床上具有使用價(jià)值，但卻帶來(lái)診斷類(lèi)別效度的問(wèn)題。此外，由于使用診斷等級或排除標準，共病在研究中通常被模糊化。

下面的臨床病例很好地反映了上述矛盾：

患者女，28歲，2013年秋季開(kāi)始出現情緒低落、興趣減退、進(jìn)食差、夜眠差，發(fā)呆，懷疑丈夫有外遇2周余，當地醫院診斷「伴有精神病性癥狀重度抑郁發(fā)作」，經(jīng)抗抑郁治療后癥狀消失，未堅持服藥，工作生活如常。

2014年初出現過(guò)度愛(ài)美、挑剔、行為沖動(dòng)等表現2周余，當地醫院該診斷為「雙相情感障礙」，經(jīng)心境穩定劑治療癥狀消失，出院后仍未堅持服藥，生活如常。

2014年底出現疑心，懷疑丈夫有外遇，自笑、語(yǔ)亂，要整容，當地醫院診斷「精神分裂癥」，經(jīng)抗精神病藥治療好轉，家屬此次帶患者希望確診。

家屬的困惑包括以下方面：抑郁癥能發(fā)展成雙相障礙嗎？雙相障礙能發(fā)展成精神分裂癥嗎？患者的最終診斷是唯一的嗎？前幾家醫院給患者誤診了嗎？以后的診斷還會(huì )發(fā)生變化嗎？

上述臨床現象較為常見(jiàn)：英國諾丁漢和倫敦進(jìn)行的一項10年隨訪(fǎng)研究顯示，精神分裂癥、雙相障礙和精神活性物質(zhì)所致精神病診斷的穩定性較高（>70%)；抑郁癥診斷的穩定性較低（45–50%)，相當一部分抑郁癥診斷在未來(lái)會(huì )更改為雙相障礙；其他精神病性障礙診斷總體上穩定性更低（<40%)，近30%的非精神分裂癥診斷數年后被更改為精神分裂癥。

由于認識到描述性診斷的不穩定性，學(xué)者們已經(jīng)進(jìn)行了不斷努力，以鑒定不同精神疾病的特異性生物標志物，包括血液標志物、行為和認知測量指標，以及各種神經(jīng)成像模式的研究。然而，這些指標仍無(wú)法有效區分不同的診斷類(lèi)別。人們迫切期待能在DNA層面強有力地識別精神疾病的風(fēng)險因素，并深化對此類(lèi)疾病發(fā)病機制的理解。

三、生物學(xué)機制的復雜性與基因多效性

精神疾病基因組研究表明，等位基因風(fēng)險譜系構成了復雜精神疾病的特質(zhì)。大量常見(jiàn)等位基因由于自然選擇的影響，其單個(gè)效應量往往很小；而某些稀有等位基因即使單獨存在，也可能對疾病風(fēng)險產(chǎn)生很大影響。精神疾病往往具有高度的多基因遺傳特點(diǎn)，在群體水平上涉及數百種風(fēng)險變異。這意味著(zhù)即使是健康的個(gè)體也會(huì )攜帶大量的風(fēng)險等位基因，患病人群中的遺傳異質(zhì)性水平更高，而患有相同疾病的個(gè)體則可能出現不同的風(fēng)險等位基因組合。精神病基因組學(xué)聯(lián)盟（PGC）精神分裂癥工作組進(jìn)行了迄今最大規模的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），對超過(guò)36，000名精神分裂癥患者和100，000名對照進(jìn)行了研究，確定了128個(gè)與精神分裂癥易感性獨立相關(guān)的微效基因位點(diǎn)，在全基因組水平上具有統計學(xué)意義。

然而，基因組研究卻未能反映當前的精神疾病分類(lèi)。研究發(fā)現，風(fēng)險基因在精神病學(xué)診斷方面存在廣泛的多效性。GWAS已發(fā)現多種主要精神障礙存在常見(jiàn)等位基因的重疊，提示傳統診斷類(lèi)別具有共享的遺傳易感性，這也可以在一定程度上解釋不同疾病可以具有某些共同的臨床表現。

例如，GWAS研究發(fā)現了精神分裂癥、雙相障礙等不同精神疾病共享多種常見(jiàn)等位基因的證據。雙相障礙基因組研究識別的30個(gè)風(fēng)險基因位點(diǎn)中，有8個(gè)同時(shí)與精神分裂癥顯著(zhù)相關(guān)。基因多效性亦在罕見(jiàn)風(fēng)險等位基因的效應中被觀(guān)察到，如染色體拷貝數變異（CNV）與精神分裂癥和孤獨譜系障礙等多種疾病風(fēng)險相關(guān)。家系研究也證實(shí)了跨診斷遺傳效應的存在。Fromer等（2014）的研究表明，精神分裂癥、孤獨癥譜系障礙（ASD)和智力殘疾（ID)之間存在共同易感基因，涉及基因座、單個(gè)基因及相似功能影響的突變。然而，家系和基因組研究證據同時(shí)也表明，風(fēng)險等位基因對精神分裂癥和雙相情感障礙有著(zhù)不同的影響，如罕見(jiàn)CNV在精神分裂癥中較雙相情感障礙中更普遍。

另一方面，研究也支持相同疾病的患者可以有不同的臨床表現，從而在診斷分類(lèi)間構成連續譜。PGC關(guān)于雙相障礙的研究顯示，多基因風(fēng)險分數可提示跨病種遺傳效應的連續性：雙相I型病例的精神分裂癥多基因風(fēng)險分數顯著(zhù)高于雙相II型病例，而雙相II型病例的抑郁癥多基因風(fēng)險分數顯著(zhù)高于雙相I型病例。連鎖分析顯示，精神分裂癥與雙相I型障礙的遺傳相關(guān)性較其與雙相II型障礙更高（rg=0.71，se=0.025vs.rg=0.51，se=0.072）；抑郁癥與雙相II型障礙的遺傳相關(guān)性較其與雙相I型障礙更高（rg=0.69，se=0.093vs.rg=0.30，se=0.028)。最近一項研究發(fā)現，相比于智力正常的患者，伴有智力殘疾的精神分裂癥患者有更多的罕見(jiàn)功能缺失變異在功能缺失不耐受基因以及嚴重神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)基因的富集。雙相障礙研究提示，雙相伴有精神病性特征的患者比不伴有精神病性特征的患者有更高的多基因風(fēng)險分數（RR=1.25；95%CI，1.16-1.33；P<0.001)。

大量常見(jiàn)的風(fēng)險等位基因具有多效性，這與上述當前診斷的模糊邊界相一致。它表明精神疾病無(wú)論在表型還是基因型上，最好均以連續而非分類(lèi)的形式加以審視。

四、通過(guò)行為-腦機制重建診斷體系

精神疾病遺傳學(xué)揭示的廣泛多效性對理解臨床現象和探索發(fā)病機制具有重要意義，無(wú)論是在臨床研究還是動(dòng)物和細胞模型中。未來(lái)新的方法將更加重視跨診斷特定臨床癥狀或風(fēng)險因素，關(guān)注精神病理學(xué)的維度測量，以及能夠反映潛在的腦功能障礙的內表型指標，涉及神經(jīng)認知、神經(jīng)影像或電生理學(xué)指標。

此種理念已在NIMH的研究域（RDoC）項目中得以體現。RDoC的基本原則是將精神障礙視為高級神經(jīng)環(huán)路疾病，通過(guò)定義跨越傳統疾病分類(lèi)的腦功能障礙維度，開(kāi)發(fā)出基于行為-腦機制相關(guān)性的精神障礙新分類(lèi)方法。RDoC旨在鼓勵研究人員從當前對行為–腦機制關(guān)系的理解開(kāi)始，將其與臨床現象聯(lián)系起來(lái)，而非從疾病定義開(kāi)始并尋求其神經(jīng)生物學(xué)基礎。

然而，鑒于我們目前對大腦行為關(guān)系的理解有限，RDoC的原則或許存在過(guò)多人為規定的痕跡。關(guān)于RDoC最大的顧慮在于，此舉在試圖打破當前診斷方法的限制、將神經(jīng)科學(xué)置于精神病學(xué)研究的中心時(shí)，忽視了對臨床綜合征病因學(xué)及臨床特征差異性的認識。如孤獨癥和注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）往往起病于兒童時(shí)期，而精神分裂癥和雙相情感障礙往往出現在青春期或成年期；精神分裂癥多呈現慢性病程，而雙相情感障礙則以間斷性病程多見(jiàn)。另如在智力殘疾和孤獨癥中發(fā)現新生CNV和有害位點(diǎn)突變的比率增加，但在精神分裂癥中相對不那么突出。

未來(lái)研究需要新的概念框架，鼓勵新的思維，并能夠借力新的科學(xué)進(jìn)步迅速發(fā)展，而非采用死板固化的模式。有學(xué)者建議整合來(lái)自多個(gè)來(lái)源的數據，提出呈梯度模式的遺傳與環(huán)境因素的不同組合產(chǎn)生了不同程度的神經(jīng)發(fā)育障礙，并與臨床癥狀的嚴重程度相呼應。此舉既不脫離當前的綜合征診斷分類(lèi)系統，同時(shí)兼顧目前可用的病因學(xué)、臨床和神經(jīng)科學(xué)數據，并可以為將來(lái)基于神經(jīng)科學(xué)的跨診斷途徑研究提供啟發(fā)。未來(lái)迫切需要不受當前診斷體系約束的研究，并將現代神經(jīng)科學(xué)引入那些反映潛在病理生理學(xué)變化內表型的研究；這些基于神經(jīng)科學(xué)的新方法的應用將需要大量研究證據，多中心標準化協(xié)作，以及挖掘未來(lái)臨床隊列的深度表型數據。