作為帕金森病（PD）運動(dòng)前期階段的臨床生物標志物，非運動(dòng)癥狀標志著(zhù)PD患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。與運動(dòng)癥狀相比較，臨床醫生常常會(huì )忽視患者的非運動(dòng)癥狀及其治療。本文主要關(guān)注與PD非運動(dòng)癥狀相關(guān)的臨床問(wèn)題及其仍未得到滿(mǎn)足的治療需求。

　　目前存在的問(wèn)題

　　臨床醫生經(jīng)常會(huì )忽視PD的非運動(dòng)癥狀，也不與患者討論其重要的這類(lèi)癥狀，如抑郁、焦慮、疲勞和睡眠障礙等。高達62%的PD患者沒(méi)有報告過(guò)非運動(dòng)性癥狀，如冷漠、痛苦、性功能障礙、大便失禁或睡眠障礙等。

　　事實(shí)上，PD患者的非運動(dòng)癥狀很常見(jiàn)，甚至可能是其首要表現。PD的非運動(dòng)癥狀報告不足具有重要的臨床和社會(huì )意義，因為這類(lèi)癥狀大多可以治療。

　　PD的非運動(dòng)癥狀有哪些？

　　PD廣泛的神經(jīng)病理學(xué)變化，可使患者出現從胃腸道功能紊亂到睡眠障礙、從認知障礙到情感淡漠和抑郁等的廣泛癥狀。此外，一些癥狀還與患者的藥物治療有關(guān)。因此，很難將PD的非運動(dòng)癥狀歸結為一個(gè)單一的類(lèi)別。而本文建議將其作以下分類(lèi)。

　　有些癥狀可能會(huì )有重疊：例如，幻覺(jué)可為晚期疾病癥狀的組成部分，也可見(jiàn)于PD的非運動(dòng)癥狀波動(dòng)型患者。

　　PD可以分為臨床前期（有分子或影像學(xué)標志物表現）、運動(dòng)前期（有非運動(dòng)癥狀表現，表2）和運動(dòng)期（其表現只是PD的“冰山一角”）。

　　盡管一些非運動(dòng)癥狀主要出現在PD的早期，甚至“運動(dòng)前期”階段，但另一些癥狀（如疼痛、疲勞）則會(huì )貫穿于其疾病的全過(guò)程，尤其是疾病晚期階段（如癡呆、淡漠、自主神經(jīng)失調）。

　　研發(fā)強大的生物標志物并確定運動(dòng)前期非運動(dòng)癥狀的具體預測價(jià)值尤其重要。表2顯示了PD運動(dòng)前期患者報告的非運動(dòng)癥狀示例。

　　流行病學(xué)

　　非運動(dòng)癥狀自評量表（NMSQuest）和帕金森病非運動(dòng)癥狀評價(jià)量表（NMSS）均可用于PD患者總體負擔的評估。世界各地用其評估非選擇性PD人群非運動(dòng)癥狀的相關(guān)研究，并顯示這些癥狀對不同文化、種族和醫院背景的患者均有重要意義。

　　此外，有些癥狀，如疲勞、流涎和白天過(guò)度嗜睡等，在PD患者中也明顯更常見(jiàn)。

　　生物標志物

　　目前已有多個(gè)建議的生物標志物，但其都處于研究階段。采用NMSQuest和經(jīng)過(guò)驗證的床邊自主評分（SCOPA-autonomic）等臨床工具，聯(lián)合實(shí)驗室檢查（如氣味鑒別試驗），可使PD患者在就診時(shí)的生物標志物診斷靈敏度和特異性達到90%以上。

　　（A）顯示10例未經(jīng)治療的PD患者；這些患者的乙狀結腸和直腸活檢標本（A，B）均顯示α-突觸核蛋白和3-硝基-酪氨酸（一種線(xiàn)粒體應激的標志物）為陽(yáng)性。（B）對照組顯示沒(méi)有相關(guān)的染色（E，F）。

　　臨床方案

　　避免在臨床上忽視非運動(dòng)癥狀的可能方法

　　首先，不要將NMSQuest之類(lèi)的評估工具作為醫患之間臨床互動(dòng)的全部?jì)热荨ＥR床醫生可以對患者的非運動(dòng)癥狀負擔進(jìn)行量化分級，且通常會(huì )要求患者列出其最麻煩的癥狀，并通過(guò)藥物、聯(lián)合的保健專(zhuān)家治療、神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)精神科治療等加以處理。

　　HCP=醫療保健專(zhuān)業(yè)人員；QoL=生活質(zhì)量；PDSS=PD睡眠量表；HADS=醫院焦慮和抑郁量表；ScopaAUT=PD預后量表-自主神經(jīng)部分；ICD=沖動(dòng)控制障礙。

　　非運動(dòng)癥狀評分的年度記錄有助于追蹤這些癥狀的進(jìn)展情況。此外，制藥公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)和發(fā)布了一些替代的患者自我完成性評估工具，如PD患者健康狀況圖等，但還沒(méi)有在PD患者中得到驗證。

　　顯示了在臨床上使用這類(lèi)工具的重要性。患者每個(gè)人都需要一個(gè)不同的管理計劃，以治療其非運動(dòng)癥狀和運動(dòng)癥狀。例如，圖4B所引用的患者為Hoehn和Yahr分級1級，但NMSQ分級為4級，所以，其應較圖4A所引用的患者得到更為迅速的轉診治療。

　　（A）非運動(dòng)癥狀（NMS）問(wèn)卷，未用藥的患者，H&Y分級1級，5/30。

　　（B）非運動(dòng)癥狀（NMS）問(wèn)卷，未用藥的患者，H&Y分級1級，19/30。

　　使用患者完成的NMSQuest進(jìn)行簡(jiǎn)單的分級，可以在1~4級水平的范圍內顯示PD患者非運動(dòng)癥狀負擔的嚴重性（如Kings-ISCIII分級）。目前，特別推薦采用可以影響初級保健機構治療和篩查行為的NMSQ癥狀負擔分級。

　　非運動(dòng)癥狀的分類(lèi)和亞型

　　基于NMSS的分類(lèi)也使PD非運動(dòng)型的概念日益推廣。和多發(fā)性硬化、運動(dòng)神經(jīng)元病一樣，PD的臨床子類(lèi)化是很重要的。子類(lèi)化有助于對PD的臨床癥狀進(jìn)行明確定義，并建立臨床試驗時(shí)的患者納入標準。此外，其也有助于對PD相關(guān)神經(jīng)病理過(guò)程異質(zhì)性的理解。

　　PD的運動(dòng)亞型組包括：

　　震顫為主型

　　運動(dòng)不能為主型

　　姿勢不穩和步態(tài)障礙型

　　混合型

　　基于PD患者非運動(dòng)癥狀評分和運動(dòng)癥狀評分之間的巨大差別，有人已提出了非運動(dòng)癥狀的分類(lèi)方法，其中包括了五個(gè)級別的非運動(dòng)癥狀負擔水平（表5）和非運動(dòng)亞型。

　　PD患者的非運動(dòng)癥狀波動(dòng)

　　除了運動(dòng)癥狀的波動(dòng)以外，PD患者也會(huì )有“非運動(dòng)癥狀的波動(dòng)”，且二者常常會(huì )相伴發(fā)生。有一些非運動(dòng)癥狀會(huì )在PD的“關(guān)閉”期加重，一些非運動(dòng)癥狀則只在其“關(guān)閉”期出現，如疲勞、抑郁、焦慮、內心不安、注意力/集中力受損；而焦慮、抑郁、疲勞和疼痛對健康相關(guān)生存質(zhì)量均有負面影響。

　　治療

　　PD的非運動(dòng)癥狀有多種多樣的治療方法。美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )和運動(dòng)障礙學(xué)會(huì )都發(fā)布了有關(guān)PD管理的專(zhuān)門(mén)文件。同時(shí)，多個(gè)開(kāi)放標簽的研究或比較研究都關(guān)注了最新療法對于PD非運動(dòng)癥狀的療效，但這些研究的證據基礎較差（表6）。

　　對于一些非運動(dòng)癥狀，如焦慮、抑郁、疼痛和疲勞，臨床醫生必須盡可能確定其是否是非運動(dòng)癥狀波動(dòng)的一部分。如果是，還要確定這些癥狀是否只在“關(guān)閉”期出現，如果答案仍然是肯定的，那么治療的重點(diǎn)可能需要集中在采用抗帕金森病藥物緩解患者的運動(dòng)“關(guān)閉”期上，而不是采用抗抑郁藥或抗焦慮藥。

　　多學(xué)科支持治療

　　對于流涎、疼痛、性功能障礙、沖動(dòng)控制障礙和認知障礙癥狀，由包括PD專(zhuān)科護士、語(yǔ)言和言語(yǔ)治療師、物理治療師、職業(yè)治療師、臨床心理學(xué)家和神經(jīng)精神病學(xué)家在內的多學(xué)科團隊來(lái)提供治療最為重要和理想。

　　對于致殘性或嚴重的流涎癥狀，語(yǔ)言和言語(yǔ)治療干預是必要的，旨在勸告患者及時(shí)下咽并保持好頭位。

　　來(lái)自心理學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)醫生、以及PD專(zhuān)科護士的干預，對于嚴重抑郁、焦慮障礙和沖動(dòng)控制障礙癥狀的管理也是必不可少的。

　　越來(lái)越多的證據表明，治療合并癥，如高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、小腸細菌過(guò)度生長(cháng)與骨質(zhì)疏松等，可確保PD治療的完整性，此外，還應監測和治療患者由藥物所致的非運動(dòng)癥狀和非運動(dòng)癥狀綜合征（圖5）。

　　GIT=胃腸道；NMF=非運動(dòng)癥狀波動(dòng)；DM=糖尿病；SIBO=小腸細菌過(guò)度生長(cháng)；ICD=沖動(dòng)控制障礙；DAWS=多巴胺受體激動(dòng)劑戒斷綜合征。

　　未來(lái)與結論

　　非運動(dòng)癥狀對于經(jīng)治醫生及其保健專(zhuān)業(yè)同行是一個(gè)巨大的挑戰，也仍然是巨大社會(huì )成本下，決定PD患者及其照顧者生活質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵因素。在臨床實(shí)踐中，我們需要有更多的研究，來(lái)認識并有效地管理這些非運動(dòng)癥狀。

　　努力闡明非多巴胺能神經(jīng)退行性改變，在PD非運動(dòng)癥狀演變過(guò)程中所起的作用，可能會(huì )有實(shí)質(zhì)性的幫助。而要做到這一點(diǎn)也是完全可能的，因為目前已經(jīng)存在一些廣為人們接受的此類(lèi)研究工具，只是還缺乏這方面的動(dòng)力和契機而已。