骨關(guān)節炎(osteoarthritis, OA)作為一種慢性退行性骨關(guān)節病，主要臨床表現為疼痛與功能受限。近年來(lái)，有證據表明OA不僅影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì )增加并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率及經(jīng)濟負擔[1,2,3]。隨著(zhù)人口老齡化程度的加劇，到2020年OA將成為世界上第四大致殘性疾病[4]。我國大規模膝關(guān)節OA的流行病學(xué)研究結果顯示癥狀性膝關(guān)節OA的患病率為8.1%[5]，高于西方國家，而且農村地區的患病率高于城市地區[6]，人群的全因死亡率也相應增加[1]。基于現有的臨床證據和大數據結果，有必要采取積極合理的醫療手段干預OA的發(fā)病與疾病進(jìn)程，緩解疼痛癥狀、提高患者生活質(zhì)量、降低對于OA的衛生投入與經(jīng)濟負擔。

　　近年來(lái)，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )(American College of Rheumatology，ACR)、國際骨關(guān)節炎學(xué)會(huì )(Osteoarthritis Research Society International，OARSI)、美國骨科醫師學(xué)會(huì )(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)、英國國家衛生保健研究院(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League against Rheumatism，EULAR)等學(xué)術(shù)機構先后發(fā)表了OA的診療指南，通過(guò)規范化的診療過(guò)程，更加有效、合理、經(jīng)濟地治療OA。不同臨床指南針對同一條目可能存在證據等級或推薦強度方面的差異，在一定程度上影響了指南向臨床應用的轉化及指南在臨床決策者中的普及。歐洲的一項調查結果顯示，雖然79%的臨床醫師了解OA指南，但僅54%的醫師遵循指南的建議實(shí)施治療[7]。所以，有必要從制定指南的方法學(xué)層面深刻認識不同指南的創(chuàng )建原理與方法學(xué)特征，更好地為臨床轉化提供方向。

　　國際骨關(guān)節炎診療指南方法學(xué)概述

　　1．OARSI指南[8]：

　　對既往的指南使用指南研究與評價(jià)工具(Appraisal of Guidelines Research and Evaluation，AGREE)[9]進(jìn)行系統評價(jià)。在得出初步條目后，對各條目的證據等級、效應量等進(jìn)行估計，使用Delphi方法[10]進(jìn)行6個(gè)回合的評價(jià)與商議，最終確定每一條建議的證據等級及推薦強度。

　　2．NICE指南[11]：

　　基于推薦意見(jiàn)評估分級工具(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)證據分級[12]及計算臨床效應量形成推薦意見(jiàn)，由多學(xué)科專(zhuān)家組成的研究小組商議后確定。

　　3．AAOS指南[13]：

　　與2008年第一版AAOS臨床實(shí)踐指南相比，第二版指南重新評估了所遵循的證據，使用最佳證據合成來(lái)進(jìn)行循證醫學(xué)分析。將證據等級分為高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、不清楚及專(zhuān)家共識。對所有符合納入標準的原始研究均進(jìn)行了評價(jià)，只有最高循證醫學(xué)等級的原始研究才能納入Meta分析，根據循證醫學(xué)證據等級及專(zhuān)家建議做出強烈推薦或不推薦等。

　　4．ACR指南[14]：

　　基于系統評價(jià)的循證醫學(xué)證據及專(zhuān)家共識進(jìn)行指南的制定。首先由多學(xué)科專(zhuān)家組成的研究小組產(chǎn)生初步建議條目，然后由專(zhuān)業(yè)循證醫學(xué)小組進(jìn)行系統評價(jià)，最后根據系統評價(jià)結果做出GRADE證據分級[12]。根據證據等級及效應量的差異形成推薦強度，將推薦強度分為強烈推薦、有條件的推薦及有條件的不推薦。但在指南的制定過(guò)程中未將患者納入進(jìn)行評價(jià)回饋。

　　5．MOVE指南[15]：

　　由英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )制定的骨關(guān)節炎運動(dòng)指南。基于系統評價(jià)的循證醫學(xué)證據、多學(xué)科專(zhuān)家建議及Delphi方法制定的OA運動(dòng)療法指南。由20名來(lái)自多個(gè)學(xué)科的OA專(zhuān)家組成研究小組，提出初步建議條目，通過(guò)多輪Delphi方法[10]確定最終待評價(jià)條目。通過(guò)系統評價(jià)的方法對最終納入的10條建議進(jìn)行評價(jià)與證據分級，根據證據等級確定4個(gè)等級的推薦強度。

　　6．EULAR指南[16,17,18]：

　　分為髖關(guān)節、膝關(guān)節、手關(guān)節OA三部分。該指南首先通過(guò)Delphi方法進(jìn)行5輪投票，然后根據確定的條目進(jìn)行系統評價(jià)，確定原始研究的證據等級形成5個(gè)等級的推薦強度。

　　7．其他指南：

　　美國康復學(xué)會(huì )骨科學(xué)組(Orthopaedic Section of the American Physical Therapy Association，APTA－OS)指南[19]。首先由研究小組進(jìn)行系統評價(jià)與Meta分析，確定建議條目，然后對納入的原始研究進(jìn)行證據分級，最后根據Guyatt等[20]的方法進(jìn)行推薦強度分級，并將傳統的4級推薦強度改為6級。Dutch指南由荷蘭理療學(xué)會(huì )制定，研究小組檢索文獻對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，使用Evidence Based Recommendation Development工具對證據進(jìn)行分級，根據證據等級進(jìn)行推薦強度的分級(A～D級)[21]。Ottawa指南[22]由研究小組按照既定的納入和排除標準檢索文獻并進(jìn)行分析，將現有證據分為2級，根據證據等級做出推薦強度分級，共分為7級。SOFMER指南[23]將系統評價(jià)、臨床調查及專(zhuān)家共識相結合，確立推薦意見(jiàn)。將推薦強度分為A、B、C、D及專(zhuān)家建議5級。美國臨床藥學(xué)學(xué)會(huì )(American College of Clinical Pharmacy，ACCP)制定的指南，僅給出專(zhuān)家意見(jiàn)，并未給出基于臨床證據的推薦強度[24]。由亞洲慢性疼痛醫學(xué)咨詢(xún)委員會(huì )(Asian Chronic Pain Medical Advisory Board，ACPMAB)制定的ACPMAB指南是由亞洲國家提出的唯一一部OA指南，也是通過(guò)專(zhuān)家討論給出意見(jiàn)或形成專(zhuān)家共識，并未形成基于循證醫學(xué)證據的推薦強度[25]。

　　通過(guò)對國際上大部分OA指南的介紹，我們發(fā)現指南的制定者采用了各種統計學(xué)方法來(lái)形成最終推薦條目，包括標準化均數差、加權均數差、臨床最小重要改善及專(zhuān)家共識等；在形成推薦意見(jiàn)方面，不同指南也采用了不同的方法包括GRADE、Delphi及其他改良的方法學(xué)。由此可見(jiàn)，在指南制定方面目前尚無(wú)統一且可被廣泛接受的方法學(xué)。

　　指南評價(jià)的相關(guān)問(wèn)題

　　現有的OA指南較多，在方法學(xué)及制定質(zhì)量方面存在差異。目前已有的方法學(xué)評價(jià)工具可以對現有指南的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，比較經(jīng)典的是AGREE Ⅱ評價(jià)工具[26]，其中文版《臨床指南研究與評估系統2》業(yè)已出版。其主要從7個(gè)方面對臨床指南進(jìn)行評價(jià)，包括范圍和目的、參與人員、嚴謹性、清晰性、應用性和獨立性，每個(gè)方面包括若干評價(jià)條目[26]。目前，已有學(xué)者使用AGREE Ⅱ評價(jià)工具對現有指南中部分條目的方法學(xué)進(jìn)行再評價(jià)，結果顯示推薦強度的不一致導致指南很難應用于臨床[27]。所以，目前尚缺少統一、標準化的用于指南制定的方法學(xué)工具。

　　OA指南未能廣泛應用于臨床，主要原因是指南的設計過(guò)于文本化，尚無(wú)易于理解和應用的診療方案推廣至臨床或社區。2014年，歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節炎臨床與經(jīng)濟小組基于現有的OA診療指南提出了4步法的OA治療的具體推薦意見(jiàn)，包括背景治療(如減重和運動(dòng)治療)、前期藥物治療(如非甾體抗炎藥)、后期藥物治療(如阿片類(lèi)藥物)及疾病末期治療(如手術(shù))[28]。2016年，該組織對OA治療的具體推薦意見(jiàn)進(jìn)行了再評價(jià)，擬通過(guò)對現有臨床數據的評價(jià)獲得簡(jiǎn)易可行的治療方案[29]。

　　美國慢性骨關(guān)節炎管理小組評價(jià)了16種OA指南，結果顯示指南的傳播與應用阻礙較大，指南應用的局限性遠遠超過(guò)了指南質(zhì)量本身局限性，下一步工作的重點(diǎn)是推動(dòng)指南的廣泛傳播[30]。2016年OARSI邀請了國際OA領(lǐng)域的15名臨床專(zhuān)家(本文通信作者作為中國代表)和2名有膝關(guān)節癥狀的OA患者共同參與，對現有指南進(jìn)行了系統評價(jià)并整合推薦條目，提出了一種用戶(hù)友好型的OA治療路徑，促進(jìn)指南的臨床轉化[31]。目前，AGREE Ⅱ的評價(jià)結果提示，現有指南的最大不足是缺少對其自身應用性的評價(jià)。因此，我們認為未來(lái)OA指南的研究方向除了方法學(xué)標準化以外，更重要的是加快指南的臨床轉化和應用。

　　我國在OA診療指南制定方面的現狀

　　目前，我國制定的各學(xué)科專(zhuān)家共識數量較多，而真正的臨床實(shí)踐指南數量明顯偏少。有研究結果顯示，我國心血管領(lǐng)域指南與專(zhuān)家共識的比例為14∶186，明顯低于歐美國家[32]。我國目前臨床指南比例較低的最主要原因可能在于缺少原始臨床數據。因此，如何高效準確地收集數據、開(kāi)展高質(zhì)量的臨床研究是下一步臨床科研工作的重點(diǎn)。

　　中華醫學(xué)會(huì )骨科學(xué)分會(huì )于2007年發(fā)表了《骨關(guān)節炎診治指南(2007年版)》[33]，該指南的制定主要基于專(zhuān)家共識，尚缺乏循證醫學(xué)證據支持。2010年，中華醫學(xué)會(huì )風(fēng)濕病學(xué)會(huì )發(fā)布了《骨關(guān)節炎診斷及治療指南》[34]，較2007版指南在OA治療方面更詳細，但該指南的建立仍缺少最新的方法學(xué)理論支持。2015年，我國中醫領(lǐng)域專(zhuān)家制定了一部OA診療指南，仍缺乏嚴謹、客觀(guān)的方法學(xué)理論支持[35]。由此可見(jiàn)，我國現有的三部OA診療指南均通過(guò)專(zhuān)家共識的方式制定，缺乏循證醫學(xué)證據，體現了我國在OA指南制定質(zhì)量方面的不足。

　　展    望

　　近年來(lái)，有學(xué)者圍繞如何將臨床指南推廣至臨床應用，進(jìn)行了深入的分析與評價(jià)。同時(shí)，對臨床指南應用推廣過(guò)程中的可行性與不利因素進(jìn)行了分析。我們認為，未來(lái)在OA指南方面的研究除了不斷收集最新臨床證據更新指南以外，更重要的是如何推動(dòng)指南在不同臨床實(shí)踐機構及衛生決策機構廣泛應用。另一方面，指南的制定需要更高等級的循證醫學(xué)證據，需要設計嚴謹的高質(zhì)量隨機臨床對照試驗及制定針對循證方法學(xué)的再評價(jià)方法。

　　我國尚缺乏一部基于循證方法學(xué)且適合我國國情的OA診療指南。為提高我國骨關(guān)節炎指南的制定質(zhì)量，我們提出10條建議：(1)嚴格遵守制定指南的指南；(2)加強臨床醫師及循證人員的方法學(xué)培訓；(3)加強循證醫學(xué)思維的傳播和普及；(4)增加指南制定過(guò)程的透明度；(5)提高國內原始臨床研究質(zhì)量；(6)推薦意見(jiàn)清晰明確；(7)重視利益沖突聲明；(8)加強指南的傳播和實(shí)施；(9)加強指南的報告規范和更新機制；(10)建立公益基金會(huì )，減少商業(yè)利益干擾。一項合格的指南應該具有真實(shí)性、重要性、獨立性、可靠性、時(shí)效性、可讀性和實(shí)用性。僅僅通過(guò)循證醫學(xué)證據和臨床指南尚不足以做出合理的臨床決策。在臨床研究和實(shí)踐中，醫師的個(gè)人偏好及臨床價(jià)值觀(guān)、患者的意見(jiàn)必須與最佳醫學(xué)證據平衡，保證臨床指南達到最佳決策水平。