精準醫療的極致：私人訂制腫瘤疫苗

　　叫做新抗原的疫苗，可以啟動(dòng)免疫系統攻擊惡性腫瘤化細胞。主要癌癥中心的科學(xué)家已經(jīng)推出這些癌癥疫苗的臨床試驗，并尋找公司將其商業(yè)化。

　　精準醫療，通過(guò)對只有幾千甚至幾百個(gè)患者攜帶的致病基因給藥，在美國已經(jīng)被作為定制治療出售。

　　從支持者得到比較大眾化的概念是：如果一個(gè)尖端的癌癥治療成功，它可以精確匹配到一個(gè)單一的病人。叫做新抗原的疫苗，可以啟動(dòng)免疫系統攻擊惡性腫瘤化細胞。用什么樣的疫苗來(lái)治療某個(gè)人的某種癌癥也將是獨一無(wú)二的。

　　雖然沒(méi)有一個(gè)這樣的治療性疫苗已被批準使用，從小型的研究結果，加上免疫系統可能是癌癥的最強大的敵人來(lái)看，一般意義上講，主要癌癥中心的科學(xué)家已經(jīng)推出這些癌癥疫苗的臨床試驗，并尋找公司將其商業(yè)化。投資者對這一方法足夠地看好，已經(jīng)投入數千萬(wàn)美元到這些初創(chuàng )公司，并建立了藥物和生物技術(shù)公司競相與他們合作。目前廉價(jià)、快速的DNA測序的到來(lái)對個(gè)體化治療的實(shí)踐非常有幫助。

　　癌癥疫苗的成功

　　癌癥研究史上無(wú)數充滿(mǎn)光輝思想的想法都失敗了，但癌細胞特異性新抗原的疫苗可能是一個(gè)例外。經(jīng)過(guò)幾十年的努力，癌癥免疫方法最近已獲得出乎意料的成功：有兩個(gè)基于免疫的藥物，其中包括美國前總統卡特接受的晚期黑色素瘤方面的使用；副總統JoeBiden提出的有望成為焦點(diǎn)的癌癥“登月”計劃。

　　腫瘤新抗原疫苗的原理

　　疫苗的建立源于一個(gè)罕見(jiàn)的現象，通常被稱(chēng)為一個(gè)醫療奇跡——沒(méi)有治療腫瘤消融了。事實(shí)上，這樣的自發(fā)緩解反映了真實(shí)的生物學(xué)：免疫系統可以消除癌癥。癌細胞特異性新抗原的疫苗能讓它發(fā)生。JohnsHopkins的ElizabethJaffee博士說(shuō)“希望我們能把那些不吸引免疫細胞的癌癥轉變?yōu)槟切┛梢晕摹?rdquo;

　　癌癥生物學(xué)家用了大約50年，試圖通過(guò)靶分子來(lái)刺激免疫系統來(lái)攻擊癌細胞表面的分子。這些“抗原”作為歸航信標，免疫細胞發(fā)現它們并對其鎖定。麻煩的是，正常細胞有時(shí)呈遞和癌細胞相同的抗原。免疫系統是不會(huì )攻擊健康細胞中發(fā)現的抗原的。因此，加速免疫系統針對常見(jiàn)腫瘤抗原沒(méi)有奏效，這導致大量癌癥疫苗的實(shí)驗的失敗。

　　這讓生物學(xué)家開(kāi)辟其它途徑：讓免疫系統只有在癌細胞：通常是只有在一個(gè)病人的癌細胞上發(fā)現的抗原進(jìn)行攻擊。“任何兩個(gè)患者都不可能有相同的癌細胞特異性新抗原，”波士頓Dana-Farber研究所的CatherineWu博士說(shuō)，“這就是為什么我們有機會(huì )通過(guò)裝配特定病人的新抗原，讓癌癥疫苗真正個(gè)性化。”

　　腫瘤新抗原疫苗的制備

　　要做到這一點(diǎn)，科學(xué)家首先要收集腫瘤位置活檢。然后對它們和健康細胞基因進(jìn)行測序，鑒定出它們之間的區別。差異是突變帶來(lái)的，取決于癌癥的類(lèi)型，有可能有幾十個(gè)（如黑色素瘤）甚至1000。

　　下一步，他們使用一定的算法來(lái)識別突變的基因產(chǎn)生的抗原。Lizee估計100個(gè)突變中大約3到5個(gè)可以制備抗原。它們中許多只存在于一個(gè)單一病人的腫瘤細胞中。因此叫做“新抗原”。因為它們不是在健康的細胞上原有的。對免疫系統，他們看起來(lái)像生物等效的霓虹燈在閃爍：“癌細胞在這里！”

　　抗原在實(shí)驗室進(jìn)行合成并包裝成一個(gè)疫苗，添加佐劑，加強免疫系統的作用。雖然只有一個(gè)新抗原引起T細胞的腫瘤破壞作用，Wu和其他專(zhuān)家相信疫苗將起作用。

　　腫瘤新抗原疫苗的可行性

　　為每個(gè)癌癥患者生產(chǎn)一個(gè)新的疫苗可能聽(tīng)起來(lái)不切實(shí)際，更何況昂貴。但科學(xué)家們認為這并不像想象的那么難。一個(gè)癌細胞的基因組測序的成本，至少是蛋白質(zhì)和抗原制作部分，已經(jīng)從2000年的數百萬(wàn)美元跌至現在的2000到4000美元。華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的免疫學(xué)家RobertSchreiber估算：整個(gè)過(guò)程，從測序到疫苗的生產(chǎn)，采取8至10周，約6萬(wàn)美元的成本。事實(shí)上，在三藩市的GritstoneOncology，一個(gè)新抗原啟動(dòng)，從對病人腫瘤測序到制作個(gè)體化疫苗，全過(guò)程不超過(guò)一個(gè)月。

　　現在還不知道藥物定價(jià)如何，但對藥物成本提高專(zhuān)家已經(jīng)警告：“這些疫苗可能售價(jià)像專(zhuān)業(yè)藥物”，需要六位數以上的價(jià)格。付款人的噩夢(mèng)是制造商的夢(mèng)想。真正的癌癥治療和高價(jià)格，這樣的前景已經(jīng)吸引了一長(cháng)串的企業(yè)進(jìn)入新抗原領(lǐng)域。僅去年一年就看到了Gritstone獲得1億200萬(wàn)美元的私募融資，以及在麻省劍橋的NeonTherapeutics，募得5500萬(wàn)美元。去年11月，巴黎制藥巨頭Sanofi表示將與德國的私人BioNTechofMainz合伙開(kāi)發(fā)新抗原疫苗。

　　腫瘤新抗原疫苗目前的進(jìn)展

　　臨床試驗正在進(jìn)行之中。以GeraldLinette為首的華盛頓大學(xué)Siteman癌癥中心的科學(xué)家在Science上4月報導了一個(gè)小型的研究，其中三例晚期黑色素瘤病人對含有七個(gè)定制的獨特的新抗原有很強的免疫反應；其中兩例，腫瘤縮小或停止生長(cháng)。因為患者也接受其他治療，但沒(méi)有新抗原疫苗改善是不可能的。

　　Siteman癌癥中心計劃對黑色素瘤、膠質(zhì)母細胞瘤，三陰性乳腺癌，濾泡癌和非小細胞肺癌都進(jìn)行新抗原疫苗的試驗。Gritstone預計在一年內開(kāi)始測試用新抗原疫苗對抗肺癌。在MDAnderson,Lizee幫助識別將用于接種今年開(kāi)始的25例胰腺癌或結直腸癌的研究的抗原。

　　腫瘤新抗原疫苗尚存的問(wèn)題

　　默克的Keytruda和Bristol-MyerSquibb的Opdivo和Yervoy去除T細胞的生物封鎖。但他們只是有效對抗20%的癌癥。其他的癌癥并沒(méi)有吸引到足夠的T細胞，一些病人不能積累起免疫系統的攻擊。新抗原的疫苗可以提高免疫系統的效率。Neon宣布合作與Bristol-MyerSquibb合作測試Neon的實(shí)驗新抗原疫苗Opdivo對黑色素瘤，非小細胞肺癌、膀胱癌的作用。

　　當然，癌癥已經(jīng)挫敗了許多有前途的治療方法。施加了新抗原疫苗，腫瘤可能會(huì )發(fā)生變異，停止生產(chǎn)疫苗目標的抗原。“這是一個(gè)問(wèn)題，”Wu說(shuō)，“如果你用免疫系統持續打擊腫瘤細胞，它們會(huì )找到一些方法來(lái)繞開(kāi)。”“如果你目標是多個(gè)突變，”Hopkins’的Jaffee說(shuō)，“希望腫瘤沒(méi)有足夠的聰明來(lái)逃避它們。”