胃食管反流性咳嗽發(fā)病機制！

　　胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD），是指胃內容物反流入食管甚至口腔，引起一系列以嘔吐、反酸等為典型食管癥狀和（或）以咳嗽、哮喘等為主要食管外癥狀表現的臨床癥候群。胃食管反流性咳嗽（gastroesophagealrefluxcough，GERC）是指與GER相關(guān)的以咳嗽為主要表現的呼吸道癥候群。GERC被認為是慢性咳嗽的三大病因之一，占慢性咳嗽患兒的10％～41％。GERC的發(fā)病機制主要可歸納為3點(diǎn)：胃酸微量吸入、食管-支氣管神經(jīng)反射及氣道高反應性。微量吸入在大部分患兒缺乏循證醫學(xué)的證據；反射理論認為胃酸反流到食管下段，通過(guò)迷走神經(jīng)或其他神經(jīng)介導的反射引起氣道神經(jīng)源性炎癥（neurogenicinflammation），誘發(fā)咳嗽或加重哮喘癥狀；而氣道高反應性也被認為與氣道神經(jīng)源性炎癥有關(guān)。

　　一、食管-支氣管神經(jīng)反射

　　1．食管-支氣管神經(jīng)反射的生物學(xué)基礎：反射機制的提出是以食管和氣管共同起源于胚胎前腸，且具有共同的迷走神經(jīng)通路為基礎的。支配氣管的迷走傳入神經(jīng)纖維來(lái)自結狀神經(jīng)節和頸狀神經(jīng)節神經(jīng)元。氣管和肺組織存在4種類(lèi)型的神經(jīng)纖維：腎上腺素能、膽堿能、興奮性和抑制性非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（NANC）。抑制性NANC具有舒張平滑肌作用，其遞質(zhì)是血管活性腸肽和一氧化氮；興奮性NANC在解剖上相當于無(wú)髓鞘感覺(jué)神經(jīng)C纖維，其末梢分布于氣道黏膜、黏膜下層、平滑肌及肺組織，具有強烈收縮氣道平滑肌作用，其遞質(zhì)是神經(jīng)肽中的感覺(jué)神經(jīng)肽。迷走神經(jīng)通路主要對酸和化學(xué)刺激，如辣椒素、緩激肽等敏感。研究表明，食管傷害感受器C纖維的中樞定位與氣道感覺(jué)神經(jīng)傳入纖維的中樞定位在相同的腦干區域，即中樞孤束核，這一區域提供了酸、乙醇和含辣椒素的食物刺激食管之后導致肺部癥狀的解剖學(xué)基礎。離體動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)食管-支氣管反射具有神經(jīng)生物學(xué)基礎，食管迷走傳入纖維是主要的神經(jīng)通路。

　　2．氣道神經(jīng)源性炎癥是食管-支氣管反射引起呼吸道癥狀的主要病理生理機制：神經(jīng)源性炎癥即由感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)肽誘導的炎癥反應。神經(jīng)肽主要有P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)肽A（NKA）、神經(jīng)肽B（NKB）、降鈣素基因相關(guān)肽等，可通過(guò)多種方式參與氣道神經(jīng)源性炎癥，如刺激咳嗽感受器、增加黏液分泌、增加血管通透性、活化炎癥細胞、收縮氣管平滑肌等。反流時(shí)酸刺激食管內的酸敏感受體促發(fā)迷走神經(jīng)活動(dòng)，通過(guò)食管-支氣管反射，使氣道感覺(jué)神經(jīng)受到刺激。一方面，通過(guò)軸突反射釋放神經(jīng)肽，引起神經(jīng)源性炎癥；另一方面，沖動(dòng)傳到中樞，與孤束核或相應節段脊髓背角的神經(jīng)元形成突觸，引起呼吸反射，該反射部分也通過(guò)迷走神經(jīng)介導。

　　事先阻斷腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)，鹽酸刺激豚鼠或兔食管可以引起氣管和主支氣管神經(jīng)源性炎癥，而且這種氣道神經(jīng)源性炎癥與食管內鹽酸的滲漏無(wú)關(guān)，而與食管和氣道之間的神經(jīng)通道聯(lián)系有關(guān)，但這一反射途徑是如何觸發(fā)的，尚不清楚。

　　3．迷走神經(jīng)C纖維可能是介導食管-支氣管反射的主要傳入纖維：神經(jīng)生理學(xué)研究表明，絕大多數豚鼠食管內的迷走傷害感受器激活后可誘發(fā)C纖維動(dòng)作電位。除了豚鼠，大鼠、小鼠食管黏膜也分布有大量的迷走傳人纖維，其支氣管肺C纖維傷害感受器也都對酸、辣椒素等刺激敏感。一般認為，傷害感受器末端表達瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1（TRPVl），對辣椒素敏感，也稱(chēng)辣椒素敏感受體，調節對酸或炎癥介質(zhì)的敏感度，而機械感受器則缺少TRPVl。TRPVI是非選擇性陽(yáng)離子通道，與辣椒素結合后可增加離子通道開(kāi)放，導致神經(jīng)末梢的神經(jīng)肽釋放，直接或間接引起咳嗽。TRPVI不僅對胃食管傳入的化學(xué)刺激敏感，而且對機械刺激也敏感，而酸感覺(jué)離子通道主要對酸刺激敏感。食管內酸或辣椒素灌注明顯增加氣道對咳嗽刺激的敏感性，這種作用也見(jiàn)于GERC患兒。資料表明酸反流引起的咳嗽反射是由對辣椒素敏感的支配食管的迷走傳入C纖維介導的。因此，迷走傳入C纖維是GERC的主要神經(jīng)生物學(xué)基礎。此外，迷走C纖維也可由炎癥有關(guān)的內源性介質(zhì)激活，如緩激肽、腺苷、嘌呤、組胺和5-羥色胺（5-HT）。

　　4．5-HT具有選擇性的刺激食管迷走神經(jīng)傳人纖維的特性：5-HT是中樞神經(jīng)系統和腸神經(jīng)系統的重要神經(jīng)遞質(zhì)，與其特異性受體相結合而發(fā)揮生物效應。食管上皮細胞超微結構顯示柱狀上皮細胞有5-HT儲存功能，而5-HT受體在食管組織中也有表達。研究表明，5-HT能激活豚鼠食管迷走神經(jīng)傳入纖維，主要是迷走神經(jīng)結狀神經(jīng)節C纖維，這種作用直接由5-羥色氨3受體（5-HT3R）介導，且可由選擇性5-HT3R激動(dòng)劑所模擬，但可被選擇性5-HT3R拮抗劑如Ondansetron和Y-25130所抑制；而對頸神經(jīng)節C纖維、結狀神經(jīng)節A6纖維和迷走神經(jīng)機械感受器纖維則無(wú)類(lèi)似的效應。5-HT這種具有選擇性的刺激食管迷走神經(jīng)結狀神經(jīng)節C纖維的特性為GERC的發(fā)病機制研究提供了新的方向。

　　二、氣道微量吸入

　　反流物被誤吸人氣道可以引起氣道炎癥及咳嗽敏感性升高，引發(fā)急性或慢性的咳嗽。喉部和氣管主要分布有兩種主要的傳入神經(jīng)纖維：Aδ傳入纖維和C傳入纖維。觸覺(jué)敏感的Aδ傳入纖維對微弱的機械刺激和酸敏感，反流物中的鹽酸可以刺激氣道中的酸敏感感受器從而直接引發(fā)咳嗽。而C傳入纖維對周?chē)难装Y因子及化學(xué)刺激敏感，在氣道神經(jīng)源性炎癥中起到重要作用。但是，微吸入機制在GERC中的作用尚有待于進(jìn)一步研究。

　　三、咽喉反流

　　如果反流物上行到近端食管并通過(guò)食管上端括約肌到達咽喉部，稱(chēng)為咽喉反流。咽喉反流發(fā)生后，反流物經(jīng)咽部可以到達口腔、鼻腔、鼻竇甚至中耳，并可吸入氣道，引起呼吸道癥狀。咽部的咳嗽感受器可直接感受化學(xué)刺激、炎癥介質(zhì)而引發(fā)咳嗽。生理狀態(tài)下咽喉部對刺激的高敏感性可有效地避免異物被吸入，而咽喉部敏感性的改變也影響咳嗽的閾值。在對食管進(jìn)行鹽酸滴注后，喉內收肌反射閾值升高提示其咽喉部敏感性下降。相比食管，咽喉上皮組織對于胃酸和蛋白酶更加敏感，更缺乏抵抗力并易受到酸性反流物的損傷。咽喉反流發(fā)生時(shí)，咽喉部常受胃酸的刺激可損傷其感覺(jué)神經(jīng)的完整性，造成其對反流物刺激的敏感性下降，從而使反流物被吸入氣道中的風(fēng)險增大。

　　咽喉反流的特點(diǎn)和臨床表現與一般GERD有所不同，如反流主要是直立位反流（以白天發(fā)生為主），而食管動(dòng)力功能正常，也無(wú)食管炎等并發(fā)癥，認為與典型的GERD發(fā)病機制并不相同。但也有研究報道兩者的癥狀有一致性，咽喉反流只是GERD的一種特殊類(lèi)型。有學(xué)者將咽喉反流和氣道微量誤吸統稱(chēng)為食管外反流。但食管外反流的概念并不準確，因為它包括除食管之外眾多的解剖結構。有學(xué)者為了形象的表述從胃到咽部再到氣道下端的這一叉狀的反流路徑，提出了“氣道反流”（airwayreflux）的概念。

　　傳統觀(guān)點(diǎn)認為，反流至咽喉或誤吸到氣道的反流物，直接或間接刺激咽喉或大氣道咳嗽感受器而引起咳嗽，但24h食管pH監測發(fā)現，食管高位反流的發(fā)生率很低，難以解釋GERC的發(fā)病機制是氣道反流引起的。隨著(zhù)食管阻抗pH監測在兒科臨床的推廣應用，對咽喉反流的診斷水平有望提高。有報道，大部分到達咽部的反流成分是氣體，在反流導致的咽部病變的患兒中，弱酸性的氣體反流明顯增多。根據反流物到達食管的位置，可分為食管高位反流與食管遠端反流，認為食管高位反流引起的咳嗽與反流物對咽喉部的直接刺激或氣道吸入引起氣管或支氣管的咳嗽反應有關(guān)，而食管遠端反流引起的咳嗽與迷走神經(jīng)介導的氣管-支氣管反射有關(guān)。

　　四、氣道反應性增高

　　氣道反應性指氣道對各種物理、化學(xué)、變應原或運動(dòng)的反應程度。某些過(guò)敏性哮喘息兒可因氣道炎癥處于過(guò)度反應狀態(tài)，表現出敏感而過(guò)強的支氣管平滑肌收縮反應，引起氣道縮窄和氣道阻力增加，從而引發(fā)咳嗽、胸悶和喘息等癥狀，稱(chēng)為氣道高反應性。氣道高反應性是多種因素刺激、作用的結果，誤吸物刺激咽部或氣道產(chǎn)生黏膜損傷和炎癥反應，及食管-支氣管神經(jīng)反射引發(fā)的肺部神經(jīng)源性炎癥，這些因素相互作用可能促成了氣道高反應性，使其更易被有害的環(huán)境刺激所激發(fā)而引起咳嗽。氣道誤吸或食管-支氣管反射可能是咳嗽發(fā)生的始發(fā)刺激因素，而氣道反應性增高是誘發(fā)咳嗽的直接因素。

　　五、食管動(dòng)力異常因素

　　有許多關(guān)于食管動(dòng)力異常與慢性咳嗽關(guān)系的研究。Knight等通過(guò)食管測壓發(fā)現咽喉反流的患兒中食管動(dòng)力異常的占75％，并發(fā)現慢性咳嗽者中85％的食管測壓表現異常，而食管pH監測68％異常，提示食管動(dòng)力異常在反流性咳嗽中起到重要作用。一過(guò)性食管下端括約肌松弛、食管內低張力、蠕動(dòng)功能異常使食管黏膜屏障作用減弱，反流更易發(fā)生；氣體反流物更易上行刺激咽部甚至吸入肺；反流發(fā)生后的食管清除時(shí)間延長(cháng)等，都增加了食管與反流物刺激的接觸時(shí)間，增加了食道和氣道損傷的可能性。

　　六、GERC的診斷和確診方法

　　2009年我國《咳嗽的診斷與治療指南》中的GERC的診斷標準為：（1）慢性咳嗽，以白天咳嗽為主；（2）24h食管pH監測Demeester積分≥12．7和（或）反流與咳嗽癥狀的相關(guān)概率t＞75％；（3）排除咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎、上呼吸道咳嗽綜合征等疾病；（4）抗反流治療后咳嗽明顯減輕或消失。對于沒(méi)有食管pH監測的單位或經(jīng)濟條件有限的慢性咳嗽患兒：（1）患兒有明顯的進(jìn)食相關(guān)的咳嗽，如餐后咳嗽；（2）患兒伴有GER癥狀，如反酸、噯氣、胸骨后燒灼感等；（3）排除咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎、上呼吸道咳嗽綜合征等疾病，或按這些疾病治療效果不佳，而在抗反流治療后咳嗽消失或顯著(zhù)緩解，可以臨床診斷GERC。

　　GERC的診斷主要有4要素：有呼吸道癥狀、有反流的證據、排除相關(guān)的呼吸道疾病、抗反流治療有效。食管24小時(shí)pH監測是診斷GER最敏感和特異的檢測手段，但監測結果如陰性，不能排除GERC。因為部分GERC患兒反流不是因為胃酸反流，而是由于膽汁或胰液反流。對于病理性GER的診斷，除了上述指南中提到的Demeester積分和反流與咳嗽癥狀的相關(guān)概率外，兒科常用Boix-Ochoa評分（≥11.99）和酸反流指數。根據2009年的北美兒童胃腸肝病營(yíng)養學(xué)會(huì )（NASPGHAN）和歐洲兒童胃腸肝病營(yíng)養學(xué)會(huì )（ESPGHAN）聯(lián)合制定的兒童標準，酸反流指數＞7.0％可診斷為病理性GER。目前，食管阻抗-pH聯(lián)合監測不僅可檢測到酸反流、非酸反流，還可區分液體反流與氣體反流，可為GERC發(fā)病機制的研究提供更多有價(jià)值的證據。

　　24小時(shí)pH監測儀

　　胃食管反流性咳嗽發(fā)病機制復雜，可能是以食管-支氣管神經(jīng)反射為主的多因素影響的結果，但確切的機制仍有待于進(jìn)一步研究。GERD是慢性咳嗽的重要因素，得到越來(lái)越多的胃腸病學(xué)和呼吸病學(xué)專(zhuān)家的共同關(guān)注。隨著(zhù)研究的深入，發(fā)病機制如得到闡明，將會(huì )極大提高GERC患兒的治療效果。