PICU常用鎮靜藥物特點(diǎn)及使用方法？

　　危重患兒實(shí)施恰當的鎮靜已成PICU重要的生命支持治療措施之一。鎮痛鎮靜治療的目的就是控制疼痛，減少煩，避免患兒的憂(yōu)慮與恐懼，改善功能，提高生活量和避免治療不良反應。

　　常用鎮靜藥物

　　苯二氮卓類(lèi)藥物是最常用的鎮靜藥，它們作用于中樞神經(jīng)系統中GABA受體，產(chǎn)生抑制性作用。我國目前以咪達唑侖(咪唑安定)、地西泮(安定)最為常用。

　　1．咪達唑侖

　　咪達唑侖能很快透過(guò)血腦屏障，因此起效快，無(wú)殘余效應，半衰期短，不良反應少，可通過(guò)口服、肌肉、直腸、靜脈使用，與安定比較藥效強4倍，注射部位疼痛和血栓性靜脈炎發(fā)生概率較低，更適用于兒科患者。咪達唑侖可誘導患順行性遺忘，不影響患兒既往記憶。在鎮靜效果很輕微時(shí)就能起到順行性遺忘的作用，可顯著(zhù)減輕PICU患兒的不愉快回憶。咪達唑侖在苯二氮卓類(lèi)藥物中清除半衰期最短。對健康成人進(jìn)行一次單劑量靜脈推注后，5～10min鎮靜作用達到峰值，鎮靜作用持續30～120min。靜脈連續滴注時(shí)，作用時(shí)間明顯增加，如果使用咪達唑侖超過(guò)1周，鎮靜作用可能持續至停藥后48h。PICU中咪達唑侖常用于靜脈注射和靜脈維持。我國PICU患兒鎮痛和鎮靜治療的專(zhuān)家共識推薦咪達唑侖首劑量0.1～0.3mg／(kg·次)，維持量為1～5ug／(kg·min)。

　　腎功能不全的患者應用咪達唑侖時(shí)會(huì )出現鎮靜作用時(shí)間延長(cháng)，這可能與其活性代謝產(chǎn)物α-羥基咪達唑侖蓄積有關(guān)。炎癥反應、藥物或組織缺氧會(huì )對重癥患者使用咪達唑侖時(shí)的代謝造成影響。合用的某些藥物如紅霉素，由于對作用底物的競爭會(huì )導致鎮靜作用時(shí)間延長(cháng)。

　　咪達唑侖使用過(guò)程中主要的不良反應是耐受性、依賴(lài)性和停藥后出現的戒斷癥狀。用藥過(guò)程中可能會(huì )出現低血壓，最常見(jiàn)于單次大劑量給藥時(shí)，尤其是在血容量低的情況下。也有證據表明，咪達唑侖在年齡較小的兒童患者尤其是嬰兒，鎮靜效果會(huì )降低。

　　2．地西泮地西泮曾經(jīng)是最常用鎮靜及止驚藥物，目前在基層醫院仍在普遍應用，但多用于止驚。我國PICU鎮痛鎮靜專(zhuān)家共識認為，由于地西泮半衰期相對較長(cháng)，容易蓄積，易造成靜脈炎，現已逐漸被咪達唑侖替代。地西泮抑制呼吸的不良反應與輸注速率有很大的關(guān)系，而與最大劑量關(guān)系較小，PICU輸注速率應控制在1mg／min以下。地西泮可口服、肌注及靜脈。肌注吸收不完全，靜脈注射單次劑量為0.1～0.3mg／(kg·次)。

　　二、巴比妥類(lèi)藥物

　　苯巴比妥(魯米那)、戊巴比妥、硫噴妥鈉曾普遍用于PICU，但作為單純的鎮靜催眠藥現已少用。魯米那能降低腦組織的耗氧量，具有保護腦組織及抗驚厥作用，多用于腦外傷和持續驚厥患兒。硫噴妥鈉主要用于麻醉誘導、小手術(shù)，也可用于驚厥持續狀態(tài)和較大兒童氣管插管時(shí)，而戊巴比妥等多用于體外膜肺(ECMO)。由于硫噴妥鈉和戊巴比妥有強烈呼吸抑制不良反應，目前臨床上已較少使用。

　　三、非巴比妥類(lèi)藥物

　　水合氯醛是最古老和最安全的小兒鎮靜藥之一。該藥胃腸刺激輕，鎮

　　靜效果良好，可以口服和直腸給藥，不干擾睡眠狀態(tài)和睡眠周期，故常用于非創(chuàng )傷性操作和影像學(xué)檢查之前。

　　水合氯醛通過(guò)胃腸道迅速吸收并被轉化成有活性的代謝產(chǎn)物三氯乙醇，在15～60min內起效，在肝臟和其他組織中代謝，通過(guò)尿路和膽道排泄，作用持續時(shí)間為60～120min，但在肝腎功能障礙時(shí)可能會(huì )延長(cháng)。胃腸道刺激是最常見(jiàn)的不良反應；大劑量可能導致輕至中度呼吸抑制，患毛細支氣管炎或阻塞性窒息的小兒對水合氯醛較敏感，更易發(fā)生呼吸抑制；用量過(guò)大或長(cháng)時(shí)間使用可能發(fā)生心律失常。

　　水合氯醛可口服或灌腸，4～10mg／(kg·次)，注意短時(shí)間內不要重復多次應用，以避免呼吸抑制。

　　四、α-腎上腺素受體激動(dòng)劑

　　1．可樂(lè )定可樂(lè )定作為一線(xiàn)鎮靜用藥，在國外PICU中使用頻率越來(lái)越高。此類(lèi)α-腎上腺素受體激動(dòng)劑鎮靜時(shí)不會(huì )引起呼吸抑制，抗焦慮效果也與苯二氮卓類(lèi)藥物相似。使用α-腎上腺素受體激動(dòng)劑可以減少其他鎮靜藥物的用量，且能改善血流動(dòng)力學(xué)和交感腎上腺素系統的穩定性。α-腎上腺素受體激動(dòng)劑還具有鎮痛特性，可能是通過(guò)阻止P物質(zhì)釋放來(lái)發(fā)揮作用。可樂(lè )定的不良反應包括心動(dòng)過(guò)緩和低血壓；長(cháng)時(shí)間使用可樂(lè )定的戒斷癥狀與高血壓和癲癇發(fā)作相關(guān)，應避免突然停藥。

　　國內目前只是作為降壓藥應用，PICU基本不用于鎮靜。國外PICU鎮靜常為口服，劑量為2～5ug/(kg·次)，4～6h1次。

　　2．右旋美托咪啶近年來(lái)，右旋美托咪啶在鎮靜方面的使用越來(lái)越廣泛。右旋美托咪啶是一種α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，與中樞神經(jīng)系統細胞上的α2腎上腺素受體結合后發(fā)揮鎮靜、抗焦慮和鎮痛的作用。右旋美托咪啶和可樂(lè )定均為咪唑類(lèi)復合物，前者與以受體的結合力更強。另一不同之處是右旋美托咪啶的半衰期是2～3h，可樂(lè )定的半衰期為12～24h。右旋美托咪啶是目前唯一兼具良好鎮靜與鎮痛作用的藥物，沒(méi)有明顯的心血管抑制及反跳作用，既可單獨使用，也可與阿片類(lèi)或苯二氮卓類(lèi)藥物合用。但右旋美托咪啶也會(huì )引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，腦血流減慢而不伴有氧代謝下降。美國FDA已批準右旋美托咪啶用于成年機械通氣患者的鎮靜及手術(shù)室麻醉或鎮靜。盡管兒科使用右旋美托咪啶的報道已越來(lái)越廣泛，但對于危重患兒一直沒(méi)有得到美國FDA的批準，藥品說(shuō)明書(shū)亦無(wú)兒科相關(guān)適應證及使用劑量。

　　五、麻醉藥丙泊酚(異丙酚，普魯泊福)為短效鎮靜催眠藥，通過(guò)激活GABA受體-氯離子復合物發(fā)揮鎮靜催眠作用，常用于成人及1歲以上兒童麻醉誘導和麻醉維持，也可用于重癥成人患者的鎮靜。因其起效迅速、蘇醒快，無(wú)蓄積作用，容易控制鎮靜深度，使用時(shí)有舒適感，故本品在成人ICU中應用廣泛。美國急救醫師學(xué)會(huì )認為丙泊酚可以安全的應用于兒童急診科程序化鎮靜。然而2001年，英國藥物管理機構及藥品安全委員會(huì )建議丙泊酚禁用于16歲及16歲以下兒童的鎮靜，也不推薦用于兒童程序化鎮靜。因在兒童可能引發(fā)丙泊酚輸注綜合征，美國FDA警告丙泊酚禁用于PICU兒童鎮靜。因其起效快、蘇醒快，我國許多醫院目前仍將該藥應用于兒科臨床。我國PICU患兒鎮痛和鎮靜治療的專(zhuān)家共識建議該藥僅可短暫臨時(shí)應用，如氣管插管時(shí)誘導用藥，不推薦長(cháng)時(shí)間鎮靜。

　　鎮靜藥物常見(jiàn)并發(fā)癥與預防策略

　　危重患兒因器官功能障礙，鎮痛鎮靜藥物在其體內的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)常可發(fā)生難以預測的改變。如危重患兒所用各種藥物間的相互作用、肝腎功能不全、胃腸功能不全、心血管功能不全等均可不同程度地影響藥物的吸收、代謝、效應及毒性。熟悉、監測、預防并處理鎮痛鎮靜藥物可能帶來(lái)的各種不良事件，是每一個(gè)進(jìn)行鎮痛鎮靜操作的PICU醫護人員必須掌握的內容。

　　一、呼吸抑制PICU患兒鎮痛鎮靜相關(guān)風(fēng)險顯著(zhù)上升，尤以呼吸抑制最為常見(jiàn)。有研究證實(shí)，呼吸抑制及血氧飽和度降低占鎮痛鎮靜相關(guān)不良事件40％，遠高于其他任何不良事件。

　　苯二氮卓類(lèi)藥物如咪唑安定對呼吸系統有一定的抑制作用，其程度與劑量相關(guān)。與芬太尼或舒芬太尼同用，可引起嚴重呼吸抑制及突然低血壓，因而在與這些藥物合用時(shí)應嚴密監測血藥濃度，并且適當減少劑量。咪唑安定應用出現不良反應時(shí)其解救藥物為氟馬西尼。地西泮有呼吸抑制不良反應并與輸注速率有很大的關(guān)系，而與最大劑量關(guān)系較小，輸注速率應控制在1mg／min。

　　根據患兒臨床特征制定明確細致的個(gè)體化鎮痛鎮靜方案，定時(shí)進(jìn)行鎮痛鎮靜深度評估，避免過(guò)度鎮痛鎮靜是減少呼吸抑制最有效的方法。密切監測患兒呼吸頻率、呼吸運動(dòng)幅度、脈氧飽和度，鎮痛和鎮靜不足時(shí)，患者可能出現呼吸淺促、潮氣量減少、氧飽和度降低等；鎮痛和鎮靜過(guò)深時(shí)，患者可能表現為呼吸頻率減慢、幅度減小、缺氧和(或)二氧化碳潴留。及時(shí)根據監測中發(fā)現的異常情況調整用藥劑量，避免不良事件的發(fā)生。有條件者可監測呼氣末二氧化碳。

　　二、低血壓血流動(dòng)力學(xué)不穩定、低血容量或交感神經(jīng)張力升高的患兒應用阿片類(lèi)鎮痛藥與苯二氮卓類(lèi)時(shí)，均易引發(fā)低血壓。丙泊酚所致的低血壓與全身血管阻力降低和輕度心肌抑制有關(guān)，注射速率和藥物劑量是導致低血壓的重要因素。

　　制定個(gè)體化鎮痛鎮靜方案；嚴密監測心率、血壓(有創(chuàng )血壓或無(wú)創(chuàng )血壓)及中心靜脈壓；及時(shí)有效地給予液體復蘇或對血容量存有不足者及時(shí)補足液體；給予負荷首量時(shí)嚴格控制輸注速率，是避免低血壓發(fā)生的有效措施。

　　三、撤藥綜合征無(wú)論鎮痛還是鎮靜藥物在長(cháng)時(shí)間應用后，如果突然停藥或快速減量，均可引起撤藥綜合征。可引起中樞神經(jīng)系統反應性增高、自主神經(jīng)系統失調、胃腸道功能異常、運動(dòng)異常等。臨床表現為易激惹、抽搐、出現幻覺(jué)或精神錯亂、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、氧飽和度下降、高血壓及發(fā)熱。咪唑安定總量＞60mg／kg，發(fā)生撤藥綜合征的風(fēng)險顯著(zhù)增加。

　　在危重患兒中，撤藥綜合征難以識別并得到及時(shí)治療，因其表現與其他病癥相似，最易混淆的是神經(jīng)系統疾病。PICU目前尚無(wú)有效的評價(jià)系統對撤藥綜合征進(jìn)行評價(jià)。許多機構使用的評分系統是從評價(jià)新生兒戒斷綜合征的評分系統改進(jìn)而來(lái)，如新生兒撤藥評估工具。

　　當患兒大劑量或長(cháng)時(shí)間靜脈使用阿片類(lèi)藥物或鎮靜劑時(shí)，可以預期會(huì )出現耐受性、軀體依賴(lài)和撤藥綜合征，但確切的細胞學(xué)機制還不清楚。對于危重患兒撤藥綜合征的評價(jià)、預防和處理，能提出推薦意見(jiàn)的證據很少。為降低發(fā)生率，可通過(guò)鎮靜和疼痛評分系統，和非藥物干預措施，如控制噪音、放松和促進(jìn)睡眠等，以期盡量減少苯二氮卓類(lèi)和阿片類(lèi)藥物的應用總量。成人鎮痛鎮靜推薦高風(fēng)險患者停藥時(shí)要逐漸減少鎮靜劑和阿片類(lèi)藥物的用量，盡量降低撤藥綜合征發(fā)生的風(fēng)險。按每日初始劑量的5％～10％逐漸減少用量，已經(jīng)成為很多成人ICU標準做法，但還缺少足夠的證據支持。亦可有計劃地用一種藥替換另一類(lèi)藥即“藥物假期”；使用長(cháng)效的腸外給藥制劑，如氯羥安定或可樂(lè )定；使用經(jīng)腸道給藥的安定、可樂(lè )定、美沙酮或口服嗎啡控釋片，以及新的給藥途徑的藥物，如通過(guò)皮下或經(jīng)皮使用芬太尼。

　　四、丙泊酚輸注綜合征這是一個(gè)易發(fā)生于兒科人群的鎮痛鎮靜相關(guān)綜合征。丙泊酚長(cháng)期持續鎮靜可能引發(fā)丙泊酚輸注綜合征，表現為酸中毒、高鉀血癥、緩慢性心律失常、心力衰竭、橫紋肌溶解和錐體外系反應等。美國FDA警告丙泊酚禁用于兒童長(cháng)時(shí)間鎮靜。國內小兒麻醉仍經(jīng)常應用該藥，有研究認為在PICU中應用丙泊酚時(shí)應限制最大劑量＜4mg／(kg·h)和使用時(shí)間＜48h，有PICU將其限制為≤3mg／(kg·h)。但也有報道認為即使超過(guò)這些限制，亦未發(fā)生相關(guān)不良反應。當應用丙泊酚時(shí)，注意控制劑量、速率與持續靜點(diǎn)的時(shí)間；嚴密監測血氣防止出現乳酸酸中毒，嚴密監測電解質(zhì)、心電圖、尿色，及時(shí)行各種酶學(xué)檢測，是有效防范該類(lèi)嚴重并發(fā)癥的重要措施。