甘草酸制劑肝病臨床應用專(zhuān)家共識！

　　甘草酸制劑是當前肝病領(lǐng)域中用于抗炎保肝治療的一線(xiàn)藥物之一。追溯其歷史，甘草酸制劑在20世紀40年代即應用于肝病的治療，70年代開(kāi)始有明確的科學(xué)性研究論述，目前市場(chǎng)上已經(jīng)出現甘草酸單銨、復方甘草酸苷、甘草酸二銨、甘草酸二銨脂質(zhì)體及異甘草酸鎂等多種形式的產(chǎn)品。隨著(zhù)研究的不斷深入，學(xué)術(shù)界對甘草酸制劑在各類(lèi)肝病中的臨床應用已積累了較多的循證醫學(xué)證據，國內外多部肝病相關(guān)指南也對甘草酸制劑的保肝作用提出了推薦意見(jiàn)。

　　推薦等級等級說(shuō)明

　　強烈推薦（1）：充分考慮到了證據的質(zhì)量、患者可能的預后情況及治療成本而最終得出的推薦意見(jiàn)；

　　慎重推薦（2）：證據價(jià)值參差不齊，推薦意見(jiàn)存在不確定性，或推薦的治療意見(jiàn)可能會(huì )有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級的推薦

　　一、甘草酸制劑用于病毒性肝炎

　　病毒性肝炎中慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）的治療應強調以針對病因的抗病毒治療為主，但對于病因尚未完全控制或暫時(shí)不宜進(jìn)行抗病毒治療的患者可根據肝臟炎癥情況適當選用抗炎保肝藥物。

　　推薦意見(jiàn)1：甘草酸制劑可用于肝功能異常的病毒性肝炎患者，也可與抗病毒藥物聯(lián)合應用于肝功能異常的CHB和CHC患者（A1）。炎癥較重者使用注射劑型治療后可改用口服劑型序貫治療4～12周（C1）。

　　二、甘草酸制劑用于藥物性肝損傷

　　近年來(lái)，隨著(zhù)藥物種類(lèi)的增加以及新藥的不斷涌現，藥物性肝損傷（druginducedliverinjury，DILI）的發(fā)病率顯著(zhù)增高。在美國及西歐等發(fā)達國家，對乙酰氨基酚是導致急性肝功能衰竭最主要的原因。一項回顧性研究我國1999至2012年DILI病因的Meta分析表明，2006年后我國DILI主要病因演變?yōu)橹胁菟帲?0.38%）、抗結核藥（20.57%）、抗菌藥物（11.49%）和抗腫瘤藥物（10.26%）。及時(shí)停用可疑藥物是DILI最為重要的治療措施，對炎癥較重患者可適當選用保肝藥物治療。

　　推薦意見(jiàn)2：對于藥物性肝損傷患者，建議在及時(shí)停用導致肝損傷藥物的基礎上，可選用甘草酸制劑保肝抗炎治療（A1）。

　　三、甘草酸制劑用于酒精性肝病

　　酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）的發(fā)病機制與自由基損傷、脂質(zhì)代謝紊亂和氧化應激有關(guān)，其主要治療是病因治療（戒酒），在此基礎上應用甘草酸制劑可改善肝臟生化指標。

　　推薦意見(jiàn)3：對酒精性肝病患者應強調病因治療（戒酒），在此基礎上仍有肝功能反復異常、肝臟組織檢查證實(shí)炎癥和纖維化明顯，或病情有明顯進(jìn)展者，可選用甘草酸制劑行抗炎保肝治療（B2）。

　　四、甘草酸制劑用于非酒精性脂肪性肝病

　　非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化。單純性脂肪肝為良性可逆性病變，但進(jìn)展至脂肪性肝炎后，發(fā)生肝纖維化、肝硬化的概率顯著(zhù)增高。NAFLD的治療以改變生活方式、控制體重、改善胰島素抵抗和糾正代謝紊亂等基礎治療措施為主。我國指南目前雖不推薦NAFLD/NASH患者常規使用保肝藥物，但指出在基礎治療前提下，甘草酸等保肝藥物可作為輔助治療用于：①肝組織學(xué)確診的NASH患者；②臨床及實(shí)驗室檢查提示可能存在明顯肝損傷和（或）進(jìn)展性肝纖維化者；③擬用其他有可能或已造成肝損傷的藥物而影響基礎治療方案實(shí)施者；④合并嗜肝病毒現癥感染或其他肝病者。療程通常需要6～12個(gè)月以上。

　　推薦意見(jiàn)4：對于非酒精性脂肪性肝病患者應強調改變生活方式、控制體重、改善胰島素抵抗和糾正代謝紊亂等基礎治療，仍有ALT、AST及GGT升高，以及肝臟組織檢查證實(shí)病程呈慢性進(jìn)展者，可選用甘草酸制劑進(jìn)行抗炎保肝治療（B2）。

　　五、甘草酸制劑用于自身免疫性肝病

　　甘草酸制劑對于自身免疫性肝病的治療除一般意義的保肝作用之外，其對于自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）的治療具有一定價(jià)值。AIH是一種以高球蛋白血癥、多種自身抗體和病理上以匯管區碎屑樣壞死為特征的肝臟炎癥病變。目前相關(guān)指南推薦AIH的標準治療方案為糖皮質(zhì)激素±免疫抑制劑，但臨床上有相當一部分AIH患者因合并高血壓病、糖尿病、骨質(zhì)疏松、消化道出血等疾病，不宜使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。甘草酸制劑以其抗炎、調節肝臟內過(guò)激免疫與類(lèi)固醇樣作用在這類(lèi)AIH患者的治療中具有一定價(jià)值。

　　推薦意見(jiàn)5：甘草酸制劑可用于A(yíng)IH患者的輔助治療，尤其是對于存在激素±免疫抑制劑禁忌證的患者，可考慮盡可能足量應用甘草酸制劑來(lái)改善患者生物化學(xué)指標（B2）。

　　六、甘草酸制劑用于肝硬化與肝癌

　　甘草酸制劑可通過(guò)其抗炎作用改善肝臟炎癥以緩解肝纖維化進(jìn)程。多項體外實(shí)驗以及動(dòng)物模型研究表明甘草酸制劑可作用于TGF-β1/Smad等信號通路來(lái)抑制肝纖維化。對于存在肝臟炎癥及病情進(jìn)展證據的慢性肝病患者，甘草酸制劑抗炎治療有助于肝功能復常，并可降低肝硬化的發(fā)生率。雖然有研究提示復方甘草酸苷在乙型肝炎肝硬化并腹水患者中不會(huì )額外增加水鈉潴留風(fēng)險，但考慮到肝硬化患者易出現電解質(zhì)紊亂，建議在應用甘草酸制劑時(shí)注意監測不良反應。

　　推薦意見(jiàn)6：伴有肝功能異常的肝硬化與肝癌患者，可應用甘草酸制劑進(jìn)行保肝抗炎治療（B2），在治療過(guò)程中應注意電解質(zhì)紊亂等不良反應的監測（C2）。

　　七、甘草酸制劑用于肝功能衰竭

　　肝功能衰竭是由多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致肝臟合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現的一組臨床癥候群，分為急性、亞急性、慢加急性和慢性肝功能衰竭4種類(lèi)型。目前，內科治療尚缺乏特效藥物和手段，主要針對不同病因采取相應的病因治療和綜合治療措施。基礎研究證實(shí)復方甘草酸苷可使暴發(fā)性肝功能衰竭小鼠的肝細胞凋亡減少、變性肝細胞恢復、未受損肝細胞得到保護，從而降低病死率。

　　然而，肝功能衰竭患者治療中甘草酸制劑的種類(lèi)、劑量、療程、時(shí)機選擇以及病毒性肝炎所致肝功能衰竭中應如何與抗病毒藥物聯(lián)用，尚需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性研究來(lái)評價(jià)，以進(jìn)一步指導臨床治療方案的制訂。

　　推薦意見(jiàn)7：甘草酸制劑具有抗炎及改善肝功能作用，建議肝功能衰竭患者在病因治療及綜合支持治療基礎上加用甘草酸制劑（B1）。

　　八、甘草酸制劑用于圍手術(shù)期肝功能異常

　　臨床上與肝膽外科手術(shù)相關(guān)的肝功能異常較為常見(jiàn)。為避免肝功能惡化，術(shù)前應系統評價(jià)肝功能，術(shù)中避免麻醉藥物和感染等因素加重肝損傷，術(shù)后還應定期監測肝功能，積極采取各種措施改善肝功能。圍手術(shù)期缺血再灌注、膽道手術(shù)創(chuàng )傷引起機體免疫功能變化而導致過(guò)度炎癥反應、肝臟切除及圍手術(shù)期用藥是導致肝損傷的主要因素，炎癥是肝損傷的病理基礎，在術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后采用抗炎保肝治療，可有效控制肝臟炎癥，有助于患者術(shù)后康復。

　　推薦意見(jiàn)8：肝膽外科圍手術(shù)期使用甘草酸制劑有助于降低手術(shù)所致肝功能異常的發(fā)生率，并有利于肝功能的復常（B2）。

　　九、甘草酸制劑的安全性與特殊人群用藥

　　甘草酸制劑在各種肝臟疾病的治療中均有明確療效，但同時(shí)也存在發(fā)生不良反應的風(fēng)險。作為特殊用藥群體，兒童、老年人使用甘草酸制劑的安全性尤其值得關(guān)注。一項小樣本回顧性研究分析了45例高膽紅素血癥新生兒靜脈滴注復方甘草酸苷注射液的療效，結果顯示，復方甘草酸苷注射液能顯著(zhù)改善臨床癥狀，未發(fā)現明顯不良反應。

　　推薦意見(jiàn)9：甘草酸制劑應用過(guò)程中應定期監測電解質(zhì)、血糖和血壓等不良反應（A1）。如果出現水鈉潴留導致的水腫、高血壓，可根據病情停藥或改用其他護肝藥物（C2）。無(wú)禁忌證的特殊患者包括幼兒和老年人等，在不適用或無(wú)其他治療方法的情況下，在確保嚴密監測的前提下，可酌情使用甘草酸制劑以達到抗炎保肝目的（C2）。

　　十、甘草酸制劑在肝病臨床治療中的應用原則

　　由于目前甘草酸制劑品種繁多，規格也不一，所適用的肝病種類(lèi)也不相同，在用法用量和療程等方面較難給出具體建議，在此僅提出幾條應用原則，以妥善規范如上問(wèn)題。

　　1.甘草酸制劑是在病因治療基礎上的輔助治療，只要存在肝臟炎癥表現（即ALT、AST異常）即可應用。

　　2.鑒于甘草酸制劑品種繁多，劑型各異，具體應用的劑量和用法應以各自藥物說(shuō)明書(shū)標注為準。

　　3.根據不同肝病的特點(diǎn)，應用療程可長(cháng)可短，具體停藥標準建議以肝臟炎癥消失，即ALT、AST恢復正常水平再鞏固應用4～12周并逐漸減量為妥。

　　4.對于藥物性肝損傷，參照我國首部藥物性肝損傷診治指南和專(zhuān)家意見(jiàn)，原則上不主張預防用藥。

　　5.甘草酸制劑安全性較好，但也應關(guān)注其不良反應，應嚴格參照藥物說(shuō)明書(shū)上的禁忌證和注意事項并定期監測相關(guān)不良反應。