專(zhuān)題筆談│霧化吸入支氣管舒張劑合理應用！

　　摘要

　　霧化吸入支氣管舒張劑是緩解氣道痙攣、改善通氣，從而緩解喘息的主要治療方法。為了促進(jìn)霧化吸入支氣管舒張劑在兒科臨床實(shí)踐中的合理規范使用，總結常用霧化吸入支氣管舒張劑的臨床特點(diǎn)，及其在兒科常見(jiàn)呼吸道疾病中的適應證，以及藥物選擇等問(wèn)題非常必要。

　  支氣管舒張劑在兒童呼吸系統疾病中已得到廣泛應用，隨著(zhù)《支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見(jiàn)疾病中應用的專(zhuān)家共識》及《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》［1］等一系列指南與共識的建立及推廣，其臨床應用亦趨向規范及合理。目前對兒童呼吸道疾病治療的常用給藥方法有吸入、口服、靜脈、透皮等，其中吸入治療是局部氣道用藥，作用直接高效、起效迅速，藥物負荷小，不良反應少，為安全有效的主要治療方法。吸入支氣管舒張劑是兒童急性喘息首選給藥方法，可以選擇霧化溶液吸入劑（nebulization）或壓力定量氣霧劑（pressurizedmetered-doseinhaler，pMDI）、干粉吸入劑（drypowderinhalers，DPI）等藥物［2］。研究表明，霧化器（nebulizer）為所有吸入裝置中對患者配合度要求最低的一種，可通過(guò)平靜呼吸吸入藥物，藥液不含刺激物。由于釋出的藥霧微粒較小、藥霧沉積時(shí)間長(cháng)，藥物在肺內的分布較均勻，尤其適合5歲以下兒童及使用pMDI有困難、哮喘急性發(fā)作期的患兒使用。在急性喘息治療中，霧化吸入治療對患兒主動(dòng)配合程度的要求低，藥物微粒在氣道的分布更佳，比氣霧劑療效更好。

　　1可用于霧化吸入的支氣管舒張劑

　　霧化吸入速效支氣管舒張劑是緩解支氣管痙攣的主要治療措施之一，主要為特布他林、沙丁胺醇及異丙托溴銨和硫酸鎂等。

　　1.1β2受體激動(dòng)劑β2腎上腺素能受體廣泛分布于支氣管平滑肌、纖毛上皮細胞、杯狀細胞、肥大細胞和肺泡上皮Ⅱ型細胞的表面。β2受體激動(dòng)劑是臨床最常用的支氣管舒張劑，其主要作用機制是激活細胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，后者催化細胞內cAMP合成，使游離Ca2+減少，舒張支氣管平滑肌，cAMP水平提高可穩定平滑肌膜電位。β2受體激動(dòng)劑還可抑制組胺、慢反應物質(zhì)等過(guò)敏介質(zhì)釋放，從而減輕支氣管痙攣和呼吸道黏膜充血水腫。

　　1.1.1沙丁胺醇（salbutamol）屬于短效β2受體激動(dòng)劑（short-actingbeta2-agonist，SABA），起效迅速、維持時(shí)間短。常與吸入型糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid，ICS）聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用，是治療急性喘息的主要藥物。可按需間歇使用，不宜長(cháng)期、單藥使用。以吸入給藥方式為主，吸入后迅速起效，作用維持時(shí)間較短。吸入后5～10min起效，作用最強時(shí)間在1.0～1.5h，作用維持時(shí)間為3～4h；口服15～30min起效，作用維持時(shí)間為3～4h。

　　1.1.2特布他林（terbutaline）屬短效β2受體激動(dòng)劑，以吸入給藥為主，吸入后5～15min起效，作用最強時(shí)間約在1h，作用持續時(shí)間為4～6h；口服30～60min起效，作用維持6h以上。

　　1.1.3速效β2受體激動(dòng)劑吸入給藥后可對支氣管產(chǎn)生擴張作用。沙丁胺醇松弛氣道平滑肌作用強，通常在5min內起效，是哮喘和喘息急性發(fā)作的首選藥物，也可用于預防運動(dòng)性哮喘。特布他林起效慢于沙丁胺醇，達到最大作用時(shí)間相對較長(cháng)，效果較弱。但在一項隨機雙盲對照研究中，可逆性氣道阻塞的12例患者隨機吸入增加劑量的沙丁胺醇（先予0.1mg，30min后再予0.2mg）或特布他林（先予0.25mg，30min后再予0.5mg）氣霧劑，通過(guò)動(dòng)態(tài)肺量測定法和最大呼氣流速（PEFR）以及第一秒用力呼氣容積（FEV1）等觀(guān)察藥物療效，結果發(fā)現，在開(kāi)始5min內特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴張作用即可顯著(zhù)增加。特布他林有更顯著(zhù)增大的持續效應：在第2次吸入后的第3、4h，尤其是第5h，PEFR值顯著(zhù)大于沙丁胺醇。在一項自身對照研究中，12例哮喘患者先后給予250μg特布他林和100μg沙丁胺醇吸入，觀(guān)察給藥后4h內的FEV1變化，第3、4h的FEV1值特布他林比沙丁胺醇組更顯著(zhù)增大。

　　1.2抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物作用于煙堿（N）和毒蕈堿（M）兩大受體。支氣管黏膜和肺組織中以M受體為主。抗膽堿能藥物能與乙酰膽堿或M受體激動(dòng)劑競爭M受體的結合位點(diǎn)，從而發(fā)揮競爭性拮抗作用。在人類(lèi)呼吸道有3種M受體，分別是M1、M2、M3受體，其中M1受體主要功能是在副交感神經(jīng)節促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)；M2受體主要存在于乙酰膽堿節后神經(jīng)，其次是呼吸道平滑肌和交感神經(jīng)，在節后神經(jīng)的主要功能是自身負反饋作用，減少乙酰膽堿進(jìn)一步釋放；M3受體主要存在于氣道平滑肌中，與乙酰膽堿結合引起氣道收縮。抗膽堿能藥物的支氣管舒張作用弱于β2受體激動(dòng)劑，對中央氣道的作用強于對周?chē)鷼獾赖淖饔谩？鼓憠A能藥物不僅舒張支氣管，并能抑制氣道黏液的過(guò)量分泌，從而使氣流受限緩解。異丙托溴銨是兒科臨床常用的抗膽堿能藥物，為短效抗膽堿能藥物（short-actingmuscarinicantagonist，SAMA），經(jīng)吸入途徑給藥。該藥為非選擇性M受體阻滯劑，起效時(shí)間較SABA慢。異丙托溴銨吸入后約15～30min起效，支氣管舒張效應達峰時(shí)間為60～90min，維持時(shí)間為4～6h，可見(jiàn)其作用持續時(shí)間更為長(cháng)久。與單藥治療相比，重度哮喘急性發(fā)作時(shí)，聯(lián)合SABA和SAMA治療可更好地改善肺功能，降低住院率。但在輕、中度哮喘發(fā)作時(shí)，聯(lián)合SABA與SAMA是否可以獲得優(yōu)于SABA單藥治療的臨床療效，尚存在爭議，聯(lián)合應用可能只會(huì )導致過(guò)度治療和經(jīng)濟上的浪費。

　　1.3硫酸鎂哮喘急性發(fā)作是兒科急診常見(jiàn)急癥之一，對于常規治療哮喘發(fā)作不能控制者，靜脈注射或霧化吸入硫酸鎂可作為輔助治療的選擇。鎂離子具有擴張支氣管，降低炎癥介質(zhì)的釋放，刺激一氧化氮和前列腺素產(chǎn)生的作用，從而緩解哮喘急性發(fā)作的癥狀。同時(shí)鎂離子可通過(guò)抑制膽堿能神經(jīng)終板對膽堿的釋放，對抗其導致的支氣管平滑肌收縮。

　　對霧化吸入硫酸鎂在兒童哮喘急性發(fā)作中的應用，目前還有爭議。一項對輕、中度哮喘急性發(fā)作患兒的研究，采用硫酸鎂+沙丁胺醇與單用沙丁胺醇比較，前者出現累加效應，起效較對照組快，10min內FEV1有改善，但總體無(wú)明顯差異。可見(jiàn)硫酸鎂聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入可較快改善兒童輕、中度哮喘急性發(fā)作的肺功能，但總體并無(wú)顯著(zhù)差異。有觀(guān)點(diǎn)提出，常規使用的霧化吸入藥物多為微克級，而硫酸鎂霧化吸入有效劑量需要達到毫克級，是前者的1000倍，這可能是某些臨床觀(guān)察效果欠佳的原因之一。因此，霧化吸入硫酸鎂治療哮喘的劑量須進(jìn)一步研究，高濃度的硫酸鎂并不產(chǎn)生支氣管收縮效應。一項硫酸鎂吸入療法的meta分析主要通過(guò)肺功能的改善情況判斷霧化吸入硫酸鎂對哮喘急性發(fā)作患兒的療效，其結果顯示，硫酸鎂霧化吸入可改善哮喘急性發(fā)作患兒肺功能，但單獨霧化吸入硫酸鎂療效不如沙丁胺醇，硫酸鎂與沙丁胺醇聯(lián)合霧化吸入相較于單用沙丁胺醇無(wú)明顯協(xié)同作用，并未得出硫酸鎂可代替傳統治療或作為傳統治療補充的明確證據。一項mate分析全面收集硫酸鎂與安慰劑對比治療兒童哮喘急性發(fā)作的隨機對照試驗，并對靜脈注射和霧化吸入兩種不同的給藥途徑進(jìn)行亞組分析。該meta分析結果表明：靜脈注射硫酸鎂可以降低患兒的住院率，改善患兒的肺功能，但在降低患兒哮喘癥狀評分方面與對照組相比差異無(wú)統計學(xué)意義；霧化吸入硫酸鎂可以改善患兒的肺功能，但在降低住院率及哮喘癥狀評分方面與對照組相比差異無(wú)統計學(xué)意義［3-6］。

　　綜上所述，霧化吸入硫酸鎂可以改善兒童哮喘急性發(fā)作某些臨床指標，但其療效尚不確定，在臨床大規模應用中依然受限，靜脈注射相比霧化吸入似乎更值得推薦。霧化吸入硫酸鎂的主要不良事件有惡心、嘔吐、面色潮紅、低血壓和腱反射減退等。故目前臨床上硫酸鎂的應用還是以靜脈使用為主。2016年GINA指南認為，霧化吸入硫酸鎂主要作為對常規支氣管舒張劑治療效應不佳的重癥哮喘急性發(fā)作時(shí)的附加治療，一般采用硫酸鎂等滲液每次150mg吸入給藥，在起始治療的第1h內可連用3次，僅適用于≥2歲兒童危重哮喘發(fā)作的附加治療，特別適用于發(fā)作持續時(shí)間＜6h者［7］。不良反應包括一過(guò)性面色潮紅、惡心，給藥期間應密切注意呼吸、血壓變化，常常進(jìn)行心電監護，如過(guò)量可用10%葡萄糖酸鈣拮抗［1］。

　　2霧化吸入支氣管舒張劑的劑量選擇

　　由于年齡越小，吸入呼吸道的支氣管舒張劑的實(shí)際量越少，藥物的肺部沉積量小，且年齡越小藥物的半衰期越短，故臨床上使用霧化吸入支氣管舒張劑通常不需要按照每公斤體重計算使用劑量。文獻［1］指南建議，以20kg體重為界點(diǎn)，患兒體重≤20kg，SAMA每次用0.25mg，SABA2.5mg。體重＞20kg則SABA5mg。

　　3不良反應

　　雖然目前臨床所應用的β2受體激動(dòng)劑具有較強的受體選擇性，但是過(guò)量或不恰當使用也會(huì )導致嚴重不良反應。使用時(shí)應注意避免不同劑型β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合使用；并且需警惕在持續高劑量吸入治療時(shí)，容易出現電解質(zhì)紊亂如低血鉀以及心律紊亂等，需監測血清鉀離子濃度及心電圖；特別是應避免作用相同的藥物聯(lián)合使用，例如兩種長(cháng)效或者兩種速效支氣管舒張劑同時(shí)使用。

　　4霧化吸入支氣管舒張劑在兒童呼吸系統疾病中的應用

　　4.1支氣管哮喘支氣管舒張劑主要作用是舒張支氣管，降低氣道阻力，緩解喘息癥狀。根據其起效快慢可分為兩種治療模式，即按需使用和規律使用。當喘息癥狀加重或急性發(fā)作需要快速緩解癥狀時(shí)，應該使用快速起效的藥物，由于其發(fā)作時(shí)間并不恒定，故需要根據發(fā)作的情況和次數使用藥物，即按需使用（短期治療目標）。預防癥狀加重或長(cháng)期控制癥狀的治療稱(chēng)為維持治療（長(cháng)期治療目標），維持治療的次數根據藥物在體內存留的時(shí)間而定。應該注意，維持治療時(shí)，不能單獨使用支氣管舒張劑，需與吸入糖皮質(zhì)激素合用［1］。維持治療并不一定需要起效快的藥物，但是藥物作用時(shí)間越長(cháng)，患者每日使用次數越少，依從性越好。霧化吸入的藥物目前均為短效β2受體激動(dòng)劑。故目前霧化吸入支氣管舒張劑主要用于哮喘急性發(fā)作期的治療。對于哮喘急性發(fā)作成功的治療包括：正確評估病情和初始治療后及時(shí)評估治療反應。我國2016年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》對不同年齡兒童哮喘急性發(fā)作病情進(jìn)行了評估分類(lèi)。例如，＜6歲兒童哮喘急性發(fā)作期可根據其精神意識、講話(huà)方式、血氧飽和度、脈率、紫紺、哮鳴音等分為輕、重度。針對不同程度的哮喘急性發(fā)作有著(zhù)不同的初始治療方案，指南同時(shí)附有急性發(fā)作處理流程。臨床醫生要重視初始的病情評估，正確評估病情是初始治療的前提，是制定正確合理治療方案的主要依據，尤其是對于重度急性哮喘發(fā)作，及時(shí)辨別、正確處理，有利于減少并發(fā)癥，降低病死率［8］。病情評估是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，治療后的評估及動(dòng)態(tài)監測患兒對治療的反應也非常重要。對治療效果不佳的哮喘急性發(fā)作，尤其應注意評估和鑒別診斷，排除支氣管異物及塑型性支氣管炎等。

　　哮喘急性發(fā)作的主要藥物是吸入速效β2受體激動(dòng)劑和聯(lián)用抗膽堿能藥物、ICS或全身用糖皮質(zhì)激素（SCS）。吸入速效支氣管舒張劑可快速緩解氣道阻塞及相關(guān)哮喘急性發(fā)作癥狀，糖皮質(zhì)激素可有效抑制氣道炎癥，加強和維持支氣管舒張劑的療效，并有效防止哮喘再次惡化或加重，在治療中重度哮喘急性發(fā)作中發(fā)揮重要作用。但過(guò)度依賴(lài)支氣管舒張劑而未同時(shí)針對氣道炎癥給予有效抗炎治療是導致哮喘患者住院甚至不必要死亡的主要原因之一，指南同時(shí)強調，對于中重度哮喘急性發(fā)作，應在使用速效支氣管舒張劑的同時(shí)適時(shí)聯(lián)用SCS。支氣管舒張劑（β2受體激動(dòng)劑、M膽堿受體拮抗劑）是中重度哮喘急性發(fā)作期首選的霧化治療藥物。但患者β2受體基因存在多態(tài)性，對β2受體激動(dòng)劑治療反應不同，故對部分重度急性發(fā)作患兒，單純使用支氣管舒張劑治療不能及時(shí)緩解其氣流受阻。吸入皮質(zhì)激素作為慢性控制哮喘患兒呼吸道炎癥的首選藥物，在急性發(fā)作期同樣重要。我國一項5～15歲哮喘中重度急性發(fā)作患兒的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究中發(fā)現，與吸入支氣管舒張劑組病例相比，支氣管舒張劑聯(lián)合吸入激素治療組臨床評分下降更顯著(zhù)、FEV1改善更多、完全緩解率更高、全身激素使用率更低、住院率更低，說(shuō)明中重度急性發(fā)作時(shí)，高劑量、多次霧化吸入激素聯(lián)合速效支氣管舒張劑，比單純吸入支氣管舒張劑對緩解病情更有效［9］。

　　文獻［1］2016年版的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》指出哮喘急性發(fā)作初始治療如下。急性發(fā)作：霧化吸入速效β2受體激動(dòng)劑，使用氧驅動(dòng)（氧氣流量6～8L/min）或空氣壓縮泵霧化吸入，第1h可每20min1次，以后根據治療反應逐漸延長(cháng)給藥間隔，從間隔1～2h至間隔8～12h按需重復吸入。對于中度以上急性發(fā)作，在吸入速效β2受體激動(dòng)劑的基礎上，同時(shí)給予吸氧治療。對于中重度哮喘時(shí)，SABA常常與抗膽堿藥物聯(lián)合使用，以增強療效；對SABA治療反應不佳時(shí)應盡早聯(lián)合使用。哮喘急性發(fā)作時(shí)，SAMA霧化吸入治療不作首選，僅在SABA單藥治療效果不佳或者中重度時(shí)，再考慮聯(lián)合SAMA霧化吸入治療，治療間隔時(shí)間同SABA。初始治療后應評估治療反應，患兒的治療反應是制定下一步治療方案的關(guān)鍵。很多中重度哮喘發(fā)作的兒童，經(jīng)霧化吸入支氣管擴張劑后臨床癥狀及各項檢查指標，包括輔助呼吸肌參與呼吸情況、聽(tīng)診、呼吸頻率、心率、肺功能（PEF或FEV1）、血氧飽和度、動(dòng)脈血氣分析等得到明顯改善，此類(lèi)患兒對支氣管擴張劑反應良好，無(wú)需加用其他抗哮喘藥物。對于初始治療后病情評估提示治療效果不佳，甚至病情評估加重者，應考慮聯(lián)合其他治療方案：如靜脈應用糖皮質(zhì)激素、硫酸鎂等。治療1～2h內再重新評估，若臨床癥狀無(wú)改善，出現下列指征：持續嚴重的呼吸困難；呼吸音減低到幾乎聽(tīng)不到哮鳴音及呼吸音；因過(guò)度通氣和呼吸肌疲勞而使胸廓運動(dòng)受限；意識障礙；煩躁或抑制，甚至昏迷；吸氧狀態(tài)下發(fā)紺進(jìn)一步加重；PaCO2≥8.65kPa，應考慮機械通氣治療。

　　4.2支氣管肺發(fā)育不良對于早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的喘息癥狀采用支氣管舒張劑霧化吸入可通過(guò)松弛支氣管平滑肌、降低氣道阻力、改善通氣功能。β受體在胎兒早期就已開(kāi)始發(fā)育，妊娠4～6個(gè)月流產(chǎn)胎兒的肺組織中β受體就已出現，異丙腎上腺素可以與受體結合導致肺組織cAMP的增加，胎兒的β受體活性可以舒張動(dòng)脈和支氣管平滑肌，增加肺泡液的再吸收，并刺激肺泡Ⅱ型細胞產(chǎn)生和釋放表面活性物質(zhì)，研究發(fā)現，β受體激動(dòng)劑可以快速、完全舒緩嬰幼兒支氣管收縮。故建議早產(chǎn)BPD患兒在給予機械通氣治療之前，在出生后第2周時(shí)及早使用支氣管舒張劑，以降低通氣治療的氣道阻力，從而改善肺功能。一般用于有支氣管痙攣表現的臨床急性期患兒。

　　4.3肺炎病毒性肺炎及肺炎支原體肺炎常出現喘鳴，盡管喘鳴對于判斷嬰兒肺炎的嚴重度沒(méi)有幫助。研究發(fā)現，兒童早期感染肺炎常出現喘息及氣道損傷，使用支氣管舒張劑可部分緩解癥狀。隊列研究結果提示，早期肺炎可能是成人慢性阻塞性肺疾病的高危因素［10］，因此，對于有喘息的肺炎患者，臨床上可以試用吸入速效支氣管舒張劑，有效則可以繼續使用。

　　4.4毛細支氣管炎支氣管舒張劑在毛細支氣管炎中的應用存在爭議。多數研究顯示，支氣管舒張劑的應用并不能改善血氧飽和度，不能減少住院率、住院時(shí)間，不能縮短病情恢復時(shí)間，對于臨床評分也無(wú)明顯改善，因而認為支氣管舒張劑對于毛細支氣管炎的治療并無(wú)幫助。有研究顯示，對于有哮喘高危因素（哮喘家族史或個(gè)人史）或有早產(chǎn)兒肺部疾病史的毛細支氣管炎患兒，或重癥患兒，可以試用支氣管舒張劑，然后觀(guān)察臨床效果，如果用藥后無(wú)改善，則考慮停用。美國兒科學(xué)會(huì )（AAP）毛細支氣管炎診治委員會(huì )在2014年發(fā)表了毛細支氣管炎診斷和管理的臨床指南［11］，認為毛細支氣管炎患兒無(wú)需常規吸入支氣管舒張劑，雖然可以觀(guān)察到一些臨床癥狀評分的改善，但隨機對照研究顯示對大多數嬰兒而言沒(méi)有顯著(zhù)效果。我國2014年毛細支氣管炎診斷、治療與預防專(zhuān)家共識指出［12］：尤其是當患兒有過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎等疾病家族史時(shí)可以試驗性霧化吸入β2受體激動(dòng)劑或聯(lián)合應用M受體阻滯劑。

　　總之，霧化吸入支氣管舒張劑是緩解氣道痙攣、改善通氣，從而緩解喘息的主要治療方法。臨床上應根據不同疾病及病情合理使用，并且需要兼顧藥物的藥理特點(diǎn)，注意避免其不良反應。