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Nature:揪出勾結流感病毒夸種感染人類(lèi)的“內鬼”蛋白

2018-07-30 來(lái)源:中國病毒學(xué)論壇  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:每年在全球有8億多人遭受流感病毒感染。在這項研究中,該研究小組利用了倉鼠與小雞的雜交細胞來(lái)揭示,禽流感病毒通常無(wú)法感染哺乳動(dòng)物細胞的原因。

 近日,倫敦大學(xué)帝國理工學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現了,流感病毒在感染人體時(shí)“劫持”細胞機器的機制。研究發(fā)現發(fā)布在《自然》(Nature)雜志上,這一發(fā)現有可能為開(kāi)發(fā)出針對流感大流行和季節性流感更有效的抗病毒療法鋪平道路。

 
每年在全球有8億多人遭受流感病毒感染。在這項研究中,該研究小組利用了倉鼠與小雞的雜交細胞來(lái)揭示,禽流感病毒通常無(wú)法感染哺乳動(dòng)物細胞的原因。
 
他們發(fā)現一種也存在于人類(lèi)細胞中的特殊宿主蛋白:ANP32A充當“內鬼”(insider),在病毒進(jìn)入到細胞中后幫助了病毒復制。禽流感病毒無(wú)法利用哺乳動(dòng)物的ANP32A,除非它們攜帶一種特殊的突變,那就是蛋白PB2中的一個(gè)特定變異E627K。
 
論文的資深作者、倫敦大學(xué)帝國理工學(xué)院醫學(xué)系教授WendyBarclay解釋說(shuō):“世界上所有的人類(lèi)流感病毒最初都是來(lái)自于鳥(niǎo)類(lèi)。但幸運地是,病毒并不經(jīng)常從鳥(niǎo)類(lèi)跳躍至人類(lèi),這是因為病毒無(wú)法在我們的細胞中進(jìn)行復制。一些病毒能夠轉移到人類(lèi),是因為它們以多種方式發(fā)生了突變。這使得它們在細胞內獲得了立足點(diǎn),劫持了細胞機器進(jìn)行復制。”
 
當傳播于鳥(niǎo)群中的流感病毒發(fā)生改變時(shí),它就能感染哺乳動(dòng)物,這時(shí)候就會(huì )爆發(fā)流感。因為,禽流感病毒通常不會(huì )感染哺乳動(dòng)物。WendyBarclay教授表示:“人類(lèi)感染的流感病毒最開(kāi)始都源于鳥(niǎo)類(lèi)。然而,幸運的是,病毒并不會(huì )常從鳥(niǎo)類(lèi)轉移到人類(lèi)身上,因為禽流感病毒不能在人體細胞內進(jìn)行復制。”
 
“直到現在,我們才清楚禽流感病毒必須改變自身來(lái)劫持人類(lèi)細胞機器的機制。我們的研究表明這都是因為一種叫做ANP32A的細胞蛋白,這種蛋白幫助流感病毒完成復制。”
 
為了找到這一重要的宿主因子,倫敦大學(xué)帝國理工學(xué)院的這一研究小組利用了攜帶小雞DNA片段的倉鼠細胞,測試了病毒是否能夠在這些細胞內部復制。由于這種病毒通常無(wú)法感染哺乳動(dòng)物細胞,研究小組推斷在病毒能夠進(jìn)行復制的宿主細胞中,必然包含著(zhù)病毒所需的鳥(niǎo)類(lèi)蛋白。
 
在觀(guān)察有病毒進(jìn)行復制的細胞后,研究人員分析了存在的雞基因,鑒別出了這一蛋白。他們隨后意識到相同的蛋白存在于人體中,但哺乳動(dòng)物的ANP32A蛋白版本比對應鳥(niǎo)蛋白的要短。禽流感病毒無(wú)法利用這一哺乳動(dòng)物蛋白,無(wú)非它們攜帶著(zhù)一種突變使得它們能夠適應更短的ANP32A蛋白版本,這便是大多數禽流感病毒無(wú)法感染人類(lèi)的原因。
 
論文的主要作者、醫學(xué)系的JasonLong說(shuō):“我們的實(shí)驗還表明,從細胞中除去這一宿主蛋白可以阻止病毒感染,表明它對這種病毒非常重要。下一階段我們將開(kāi)始調查可以阻斷病毒與細胞間這種特殊互作,有望阻止病毒的治療方法。”
 
我們通常因感染病毒而生病,這是因為病毒進(jìn)入了我們的體內細胞,并且占領(lǐng)細胞進(jìn)行自我復制。找到阻斷病毒復制過(guò)程的方法對于抗病毒藥物的研發(fā)具有重要意義。如今,一項新的研究揭示了流感病毒是如何依靠宿主細胞內的蛋白質(zhì)實(shí)現其使命的。
 
前期的研究表明,有很多原因導致禽流感病毒不能輕易的在人體細胞內進(jìn)行復制,但最主要的原因是病毒成分與宿主細胞的不兼容性。
 
其中一項不兼容性是由于一種叫做RNA-依賴(lài)性RNA聚合酶的活性,這種酶存在于禽流感病毒中,并且需要復制。這種酶在人體細胞中活性很低,研究者表示。
 
Prof.Barclay及他的同事決定調查是什么幫助流感病毒在宿主細胞完成復制的更多細節,他們將禽流感病毒感染倉鼠雞雜交細胞并觀(guān)察發(fā)生什么來(lái)進(jìn)行研究。
 
他們在一系列的雜交細胞上進(jìn)試驗,這些細胞是由將雞的DNA細胞插入倉鼠細胞獲得,測試禽流感病毒能否在這些細胞中進(jìn)行復制。這個(gè)實(shí)驗的理念是,病毒可以在其中進(jìn)行復制的任何細胞中肯定包含一種使禽流感聚合酶進(jìn)行工作的必須蛋白質(zhì)。
 
通過(guò)觀(guān)察在哪種細胞中禽流感病毒可以進(jìn)行復制,他們分析出了雞的哪種基因被表達,并確認出了一種叫做ANP32A的蛋白負責是病毒進(jìn)行復制。
 
哺乳動(dòng)物同樣具有ANP32A蛋白的版本,但是要遠遠短于禽流感蛋白,禽流感病毒并不能使用它除非禽流感病毒帶有特殊的突變,研究者表示。
 
這項發(fā)現的重要性在于它指出了禽流感病毒從鳥(niǎo)類(lèi)傳染到哺乳類(lèi)需要進(jìn)行的一種變化。
 
Prof.Barclay總結了這項研究:“目前為止,我們仍不明白為什么禽流感病毒為了攻擊人類(lèi)的細胞機制要進(jìn)行變異。我們的研究表明,這完全歸咎于一種叫做ANP32A的細胞蛋白。”
 
她和她的團隊也進(jìn)行了更深入的研究,研究發(fā)現人類(lèi)的ANP32A蛋白對于季節性流感在人類(lèi)細胞中復制是至關(guān)重要的。當將細胞中的這種蛋白移除,病毒感染停止進(jìn)行。
 
下一步將會(huì )研究通過(guò)阻斷病毒與宿主細胞之間的這種特殊的互動(dòng)作為一種組織感染的手段的治療方案。同時(shí),MedicalNewsToday近期報道了小鼠免疫細胞如何知道抵御流感也可以幫助對抗肺部呼吸道合胞病毒(RSV),RSV是普通感冒的主要病因。它同時(shí)是兒童入院的主要原因之一,也是老年人嚴重肺部感染的主要原因。
 
SpeciesdifferenceinANP32AunderliesinfluenzaAviruspolymerasehostrestriction
 
JasonS.Long,EfstathiosS.Giotis,OlivierMoncorgé,RebeccaFrise,BhaktiMistry,JoeJames,MireilleMorisson,MunirIqbal,AlainVignal,MichaelA.Skinner&WendyS.Barclay
 
Influenzapandemicsoccurunpredictablywhenzoonoticinfluenzaviruseswithnovelantigenicityacquiretheabilitytotransmitamongsthumans1.Hostrangebreachesarelimitedbyincompatibilitiesbetweenavianviruscomponentsandthehumanhost.Barriersincludereceptorpreference,virionstabilityandpooractivityoftheavianvirusRNA-dependentRNApolymeraseinhumancells2.Mutantsoftheheterotrimericviralpolymerasecomponents,particularlyPB2protein,areselectedduringmammalianadaptation,buttheirmodeofactionisunknown3,4,5,6.Weshowthataspecies-specificdifferenceinhostproteinANP32Aaccountsforthesuboptimalfunctionofavianviruspolymeraseinmammaliancells.AvianANP32Apossessesanadditional33aminoacidsbetweentheleucine-richrepeatsandcarboxy-terminallow-complexityacidicregiondomains.Inmammaliancells,avianANP32Arescuedthesuboptimalfunctionofavianviruspolymerasetolevelssimilartomammalian-adaptedpolymerase.Deletionoftheavian-specificsequencefromchickenANP32Aabrogatedthisactivity,whereasitsinsertionintohumanANP32A,orcloselyrelatedANP32B,supportedavianviruspolymerasefunction.Substitutions,suchasPB2(E627K),wererapidlyselecteduponinfectionofhumanswithavianH5N1orH7N9influenzaviruses,adaptingtheviralpolymerasefortheshortermammalianANP32A.ThusANP32Arepresentsanessentialhostpartnerco-optedtosupportinfluenzavirusreplicationandisacandidatehosttargetfornovelantivirals.
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