幾十年來(lái)，寨卡病毒（ZIKV），一種由蚊子傳播的黃病毒，一直在零星地感染人類(lèi)，引發(fā)溫和的疾病；而且由于與在同一地區流行的其他急性發(fā)熱性疾病癥狀相似，所以其發(fā)病人數顯然是被低估的。與ZIKV相關(guān)的嚴重疾病的最新報告，包括格林-巴利綜合征和嚴重的胎兒畸形，大大提高了人們對該病的知曉和重視程度。鑒于其近期在未免疫人群中的快速傳播，預計ZIKV將繼續在美洲和全球有媒介昆蟲(chóng)（伊蚊）滋生的熱帶和亞熱帶地區蔓延。

 

在全球范圍內，登革熱病毒（DENV）是最常見(jiàn)的由蚊子傳播的人類(lèi)黃病毒，DENV的流行區域通常也是近期ZIKV暴發(fā)流行的發(fā)源地。

 

DENV和ZIKV在病毒分類(lèi)上都屬于黃病毒科黃病毒屬（單股正鏈RNA病毒），兩者有大量的抗原重疊。黃病毒屬的病毒有一個(gè)獨特的屬性，稱(chēng)為抗體依賴(lài)性增強作用（ADE，antibody-dependentenhancement）：不同黃病毒的交叉反應抗體可以促進(jìn)該病毒對某些類(lèi)別細胞的感染，導致病毒產(chǎn)量增加，從而增強其致病性。已證明DENV的四種血清型都具有此屬性，即初次感染產(chǎn)生的型特異性抗體不僅對其他型別的登革病毒沒(méi)有交叉免疫保護作用，甚至在異型病毒二次感染時(shí)還可能促進(jìn)其感染，導致更為嚴重的疾病。因此，唯一安全有效的登革疫苗的研究戰略應該是：研制四個(gè)血清型的登革病毒四聯(lián)多價(jià)疫苗，即由四種血清型登革病毒有效免疫原構成的、可以同時(shí)刺激人體產(chǎn)生相應抗體、能同時(shí)抑制四個(gè)型別病毒中任何一種型別病毒的疫苗。

 

同樣，今年早些時(shí)候已有報導，ZIKV已被證明會(huì )對其他黃病毒引發(fā)的抗體產(chǎn)生ADE。

 

此項工作首先是作為預印本非正式（未經(jīng)同行評審（peerreview））發(fā)表在bioRxiv服務(wù)器（bioRxivpreprintfirstpostedonlineApr.25,2016;doi:http://biorxiv.org/content/early/2016/04/25/050112，全文下載：DengueVirusAntibodiesEnhanceZikaVirusInfection.pdf）上。

 

該項研究測試已充分鑒定的具有廣譜中和作用的人抗登革病毒單克隆抗體（HMAb）和人類(lèi)登革病毒免疫血清對ZIKV的中和效力和ADE作用。結果表明：抗DENV的HMAb在體外會(huì )與ZIKV發(fā)生交叉反應，但這些單克隆抗體不但不能中和該病毒，反而能大大提升ZIKV的感染性。DENV免疫血清對ZIKV有不同程度的部分中和作用，但也同樣能促進(jìn)ZIKV感染。

 

針對DENV的抗體（感染患者的血清，或者兩種人源單克隆抗體）都能與ZIKV結合并能促進(jìn)攜帶Fc受體的細胞的感染（Fc受體結合抗體分子，協(xié)助病毒進(jìn)入細胞，見(jiàn)以下圖示）。當去除抗DENV抗體后，ZIKV很難感染這些細胞。結論是登革熱病毒抗體能促進(jìn)寨卡病毒對培養細胞的感染。

 

由于在體內預先存在的針對登革熱病毒（DENV）的免疫力會(huì )提高寨卡病毒（ZIKV）的感染性并可能增加疾病的嚴重性，在ZIKV和DENV同時(shí)流行的地區，公共衛生管理部門(mén)對這些病毒之間的相互作用必須有清醒的認識，這也是在進(jìn)行ZIKV和DENV疫苗設計和制定使用戰略時(shí)必須考慮的至關(guān)重要的問(wèn)題。

 

該結果現在已經(jīng)由另一個(gè)獨立的研究小組正式發(fā)表在PNAS上的論文證實(shí)（http://www.pnas.org/content/113/28/7852.abstract，全文下載：PNAS-2016-July--Humanantibodyresponsesafterdenguevirusinfection.pdf）。該項研究證明，感染DENV患者的血清，以及DENV特異性的人單克隆抗體，都能結合ZIKV并促進(jìn)其對攜帶Fc受體的細胞的感染。

 

以上結果是在小鼠中得到的。抗DENV抗體是否會(huì )在人體促進(jìn)ZIKV的發(fā)病是一種重要的懸而未決的問(wèn)題。

 

（PS：上述第一篇論文尚未正式發(fā)布，它還處在同行評審的過(guò)程中，被要求補充許多新的實(shí)驗。希望正式發(fā)布在PNAS上的第二篇論文的作者未參與前一篇論文的同行評議并有意推遲其出版。此類(lèi)事件在科學(xué)界實(shí)際上過(guò)于經(jīng)常地發(fā)生。有一位研究人員曾經(jīng)評述，“同行評議的主要功能是防止你的競爭對手快速發(fā)表他們的工作”。）

 

在小鼠中，抗ZIKV抗體是否能促進(jìn)DENV的感染？答案也是肯定的（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27417494）。Science.2016Jul14.全文下載：science-2016-Jul-Specificity,cross-reactivityandfunctionofantibodies.pdf）

 

從四個(gè)ZIKV感染的病人中分離得到單克隆抗體，都顯示出能促進(jìn)ZIKV或DENV對攜帶Fc受體的細胞的感染。此外，在小鼠感染DENV之前使用這些抗體會(huì )導致嚴重的疾病甚至致命，在該小鼠模型中明確證明了抗體依賴(lài)性促進(jìn)作用（ADE）。

 

令人感興趣的是在該小鼠模型中發(fā)現，該ADE介導的致死性可通過(guò)同時(shí)施用經(jīng)過(guò)修飾的同一種抗體而得到完全的預防，經(jīng)修飾的抗體與細胞上Fc結合的位點(diǎn)被封閉了。這一結果表明，有可能據此設計一種治療由DENV或ZIKV引起的增強性疾病。

 

這些觀(guān)察結果表明，我們在開(kāi)發(fā)針對ZIKV或DENV的疫苗時(shí)必須特別小心謹慎：另一種病毒的抗體可能促進(jìn)發(fā)病。最近批準在巴西、墨西哥和菲律賓使用一種名為Dengvaxia的登革熱病毒疫苗。然而，該疫苗并未批準用于小于9歲的兒童，因為在臨床試驗中，與未接受免疫接種的對照相比，接種過(guò)該疫苗的兒童在感染后會(huì )導致更嚴重的疾病。

 

對臨床試驗數據的分析（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26873054，Vaccine.2016Mar29;34(14):1643-7.Protectiveandimmunologicalbehaviorofchimericyellowfeverdenguevaccine.）表明，各年齡段的血清陰性的個(gè)人中，發(fā)生嚴重的疾病、需要住院治療的風(fēng)險增加。作者認為，嚴重的疾病是由疫苗誘導的抗體引發(fā)的感染促進(jìn)作用的后果（更多信息請參見(jiàn)CIDRAP文章：http://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2016/07/contrary-dengue-vaccine-response-hints-possible-problems-zika）。

 

這些觀(guān)察結果引發(fā)出一個(gè)重要問(wèn)題：針對登革熱和ZIKV的疫苗免疫接種是否會(huì )增強這兩種病毒所致疾病的嚴重性。使用包含登革熱病毒四種血清型的寨卡病毒結合疫苗能否成為這種潛在問(wèn)題的一種解決方案？如果是這樣，那么登革熱病毒疫苗的組分就不應當是當前在部分國家得到批準使用的Dengvaxia，而應當是另一種疫苗（例如TV003-參見(jiàn)：http://www.virology.ws/2016/04/27/antibodies-to-dengue-virus-enhance-infection-by-zika-virus/），該疫苗不會(huì )誘導疾病增強抗體。