追蹤DNA——讓我們加深“家滲”的認(rèn)識(shí)

2018-07-20 來源：協(xié)和眼科資訊標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變臨床上常簡稱“家滲”，是一種視網(wǎng)膜血管發(fā)育不良的遺傳性的眼部疾病。Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞分化、增殖及凋亡等生理過程中起重要的調(diào)控作用，參與胚胎發(fā)育及視網(wǎng)膜血管形成等過程中。ZNF408編碼的鋅指蛋白408也被證實(shí)與斑馬魚的血管發(fā)育密切相關(guān)。

家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變（familialexudativevitreoretinopathy,FEVR），臨床上常簡稱“家滲”，是一種視網(wǎng)膜血管發(fā)育不良的遺傳性的眼部疾病。典型特點(diǎn)為周邊視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注，繼而可有視網(wǎng)膜新生血管、玻璃體纖維增殖牽拉視網(wǎng)膜，引起視網(wǎng)膜滲出性或孔源性脫離等，導(dǎo)致嚴(yán)重的視力下降。FEVR常見為常染色體顯性遺傳，但也有報(bào)道存在常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳及散發(fā)病例。目前發(fā)現(xiàn)5個(gè)基因與FEVR相關(guān)，包括FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12及ZNF408。其中前4中基因分別編碼卷曲蛋白4（frizzled-4）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5、Norrie病蛋白及四次跨膜蛋白-12，這四種蛋白均為細(xì)胞Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組成部分。Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞分化、增殖及凋亡等生理過程中起重要的調(diào)控作用，參與胚胎發(fā)育及視網(wǎng)膜血管形成等過程中。ZNF408編碼的鋅指蛋白408也被證實(shí)與斑馬魚的血管發(fā)育密切相關(guān)。

目前，由于對(duì)于FEVR分子遺傳相關(guān)研究的數(shù)量較少，其遺產(chǎn)特點(diǎn)及具體分子機(jī)制還未被明確闡述。最近來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院的RuiChen教授團(tuán)隊(duì)通過對(duì)92個(gè)FEVR家系的研究，總結(jié)了FEVR的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)。

研究采用的方法為對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的臨床檢查，抽取外周血提取DNA后應(yīng)用二代測序（Next-generationsequencing,NGS）方法對(duì)每一位患者進(jìn)行致病基因的檢測。本文中應(yīng)用的DNA捕獲芯片由163個(gè)與視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的基因的編碼區(qū)探針組成，包括目前已知的與FEVR相關(guān)的4個(gè)基因，其中由于ZNF408為最近發(fā)現(xiàn)與FEVR相關(guān)的基因，芯片中并未包括，所以對(duì)于應(yīng)用NGS未找到致病突變的患者進(jìn)行了全外顯子測序。得到的結(jié)果與1000genome、dbSNP及HGMD等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對(duì)比，排除SNP及確定是否為新突變。在NGS得到結(jié)果后，用Sanger測序法進(jìn)一步確證及進(jìn)行家系共分離。

結(jié)果：92個(gè)家系包括常染色體顯性遺傳及常染色體隱性遺傳方式，在先證者中，共有45名患者（48.9%）找到了遺傳學(xué)證據(jù)，在這些患者中共發(fā)現(xiàn)來自以上5個(gè)基因的49個(gè)突變，其中41個(gè)為本文新發(fā)現(xiàn)的突變。5個(gè)基因所占的比例為LRP519%，F(xiàn)ZDA415%，NDP7%，TSPN126%，ZNF408只在1名患者中檢出突變，所占的比例最小。其中LRP5基因突變可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳FEVR，其他基因的突變本文中只見于常染色體顯性遺傳FEVR（見圖1）。

圖1.92個(gè)家系基因檢測的總結(jié)

圖2.在1名患者中發(fā)現(xiàn)了ZNF408的錯(cuò)義突變，為新突變

討論及總結(jié)：1、這項(xiàng)研究為目前樣本量最大、最全面的FEVR遺傳學(xué)的研究，雖然之前的研究樣本量較小且部分研究未能同時(shí)在患者中檢出5個(gè)基因的突變情況，但總結(jié)起來，之前的研究與本文中5個(gè)基因突變所占的比例基本相符。2、ZNF408為最近發(fā)現(xiàn)的新的與FEVR相關(guān)的基因，但之前只在兩個(gè)FEVR家系中發(fā)現(xiàn)，在本文的研究中，在一個(gè)家系中也發(fā)現(xiàn)了ZNF408的新突變（圖2），進(jìn)一步證實(shí)了ZNF408與FEVR的關(guān)系。3、在本文確定了致病基因的家系中，除了上述5個(gè)基因，并未發(fā)現(xiàn)新的與FEVR相關(guān)的基因。作者分析認(rèn)為可能FEVR的病變實(shí)質(zhì)為視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常，與其他視網(wǎng)膜疾病的機(jī)制不同，所以可能所采用的芯片還有一些潛在致病基因未涵蓋在內(nèi)。4、雖然仍有約一半的患者未找到致病基因，但這也證實(shí)仍有其他基因與FEVR相關(guān)，隨著研究的進(jìn)展，希望能找到更多的基因，以幫助明確FEVR的診斷，以及為其他視網(wǎng)膜新生血管疾病，如AMD、DR等提供進(jìn)一步的研究思路。

（正文所有圖片均來自原文）

原文：SalvoJ,ChenR,etal.Next-generationsequencingandnovelvariantdeterminationinacohortof92familialexudativevitreoretinopathypatients.InvestOphthalmolVisSci.2015Feb24;56(3):1937-46.

短評(píng)：

隨著基因治療在Leber先天黑矇和Stargdt’s病中的開展，遺傳性視網(wǎng)膜疾病已經(jīng)逐漸成為研究的熱點(diǎn)。而且新興起的高通量二代測序大大提高了基因診斷效率和準(zhǔn)確性?？梢哉f二代測序的出現(xiàn)使基因診斷水平進(jìn)入了一個(gè)新的水平。雖然本研究中使用RP常見基因的芯片未能發(fā)現(xiàn)新的與FEVR相關(guān)的基因，但是此種研究方法體現(xiàn)出的高效性已經(jīng)成為目前研究的主流。正如本研究中所指出的，F(xiàn)EVR的致病原因仍有約一半的比例解釋不清，而且其臨床表現(xiàn)與ROP極容易混淆，因此我們期望進(jìn)一步的研究來探討其發(fā)病原因和機(jī)制，為其診斷和治療尋找新途徑。

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