(一)發(fā)病原因

　　確切病因不明。6%為常染色體顯性遺傳，94%為散發(fā)病例。其中25%為遺傳突變，余為體細胞突變。亦有人認為與病毒感染因素有關(guān)。遺傳學(xué)類(lèi)型及Rb基因的定位：90%的視網(wǎng)膜母細胞瘤(包括單眼和雙眼病例)表現為散發(fā)發(fā)病，10%的病例為家族性發(fā)病。視網(wǎng)膜母細胞瘤可分為遺傳遺傳型和非遺傳型2大類(lèi)，其發(fā)生有3種情況：①約40%的病例屬于遺傳型，是由患病或基因攜帶者父母遺傳所致，或正常父母生殖細胞突變所致，為常染色體顯性遺傳。這類(lèi)患者發(fā)病早，約85%為雙眼發(fā)病，有多個(gè)病灶，易發(fā)生第2惡性腫瘤。約15%為單眼發(fā)病，其原因可能是視網(wǎng)膜母細胞瘤基因外顯不全。一般公認本病外顯率為90%左右。臨床上將雙眼視網(wǎng)膜母細胞瘤、有家族史的單眼視網(wǎng)膜母細胞瘤或多病灶的單眼視網(wǎng)膜母細胞瘤歸入遺傳型。②約60%的病例屬于非遺傳型，其發(fā)病系患者視網(wǎng)膜母細胞發(fā)生突變所致，不遺傳，發(fā)病較遲，多為單眼發(fā)病，單個(gè)病灶，不易發(fā)生第2惡性腫瘤。③少數遺傳型病例(約5%)有體細胞染色體畸變。主要表現為周?chē)馨图毎写嬖?3號染色體長(cháng)臂中間缺失。不同的病例缺失節段長(cháng)短不同，但均累及13號染色體長(cháng)臂1區4帶(13q14)，經(jīng)高分辨染色體顯帶確定最小的缺失節段為13q14.2。這類(lèi)患者除視網(wǎng)膜母細胞瘤外，依其染色體缺失節段大小不同，常伴有輕重不等的全身異常。主要表現為智力低下和發(fā)育遲滯，還可出現小頭畸形、多指畸形及先天性心臟病。

　　(二)發(fā)病機制

　　1.Rb基因突變Rb基因是人類(lèi)發(fā)現的第1個(gè)腫瘤抑制基因，Rb基因的發(fā)現被公認為人類(lèi)腫瘤學(xué)研究、細胞周期研究的一個(gè)重要里程碑。Rb基因定位于13q14，全長(cháng)約180kb，共27個(gè)外顯子，轉錄成1條長(cháng)4.7kb的mRNA，編碼具有928個(gè)氨基酸殘基的Rb蛋白。大約80%的視網(wǎng)膜母細胞瘤可發(fā)現Rb基因突變，主要有4種類(lèi)型：無(wú)功能(null)突變、閱讀框架內(inframe)突變、啟動(dòng)子突變(點(diǎn)突變和甲基化)和LOH。閱讀框架內突變的Rb基因仍有部分正常功能。早期Rb基因突變的檢測主要靠Southern雜交，目前主要用定量PCR及直接DNA測序。通過(guò)對比患者腫瘤及外周血白細胞的Rb基因突變狀態(tài)可以較準確的預測該視網(wǎng)膜母細胞瘤是否會(huì )遺傳。Rb基因突變也被發(fā)現廣泛地存在于其他多種惡性腫瘤中。

　　2.Rb蛋白及Rb通路Rb蛋白目前被認為是人體所有組織細胞生長(cháng)、發(fā)育、癌變的主要調控者，它抑制細胞生長(cháng)、癌變，促進(jìn)發(fā)育及分化。Rb蛋白定位在細胞核，分子量約為110kDa。人體所有組織均可表達Rb蛋白，但在不同的發(fā)育階段表達特征也不同。大多數視網(wǎng)膜母細胞瘤以及多種其他惡性腫瘤中Rb蛋白表達缺失或降低。Rb蛋白有多個(gè)結構域，最重要的是A/B結合袋(pocket)。通過(guò)A/B結合袋Rb蛋白可和多種蛋白質(zhì)結合，如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳頭狀病毒E7蛋白)、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7蛋白結合而失活可能是乳頭狀病毒致癌(如人類(lèi)宮頸癌)的發(fā)病機制。Rb蛋白通過(guò)和E2F蛋白結合來(lái)抑制多種和細胞周期進(jìn)程有關(guān)的基因的轉錄活性，從而抑制細胞周期的進(jìn)程。

　　人體細胞尚有2個(gè)結構及功能與Rb蛋白相似的蛋白P107和P130，它們共同組成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的蛋白結合功能受其磷酸化狀態(tài)的影響，只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白質(zhì)結合。其磷酸化狀態(tài)由細胞周期素和細胞周期相關(guān)的蛋白激酶(cyclindependentkinase，CDK)決定；CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclindependentkinaseinhibitor，CKI)控制，主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等；CKI的活性又由各種細胞內或細胞外的信號控制(如創(chuàng )傷、缺血等)。這樣由細胞信號、CKI、CDK和細胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、細胞周期相關(guān)基因共同組成了一個(gè)將細胞信號逐級傳遞給細胞周期相關(guān)基因的調節通路，即Rb通路。目前已證實(shí)人類(lèi)所有腫瘤均存在Rb通路的異常。

　　3.視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)生的多階段性

　　(1)啟動(dòng)階段：Rb基因經(jīng)2次突變而失活，啟動(dòng)整個(gè)惡變過(guò)程，首先形成良性的視網(wǎng)膜細胞瘤。若無(wú)進(jìn)一步的突變，腫瘤細胞可因進(jìn)一步的分化而停止分裂，腫瘤靜止。第1突變10%是由父母遺傳而來(lái)，而大部分卻是在胚胎發(fā)育過(guò)程的不同階段新形成的。這個(gè)時(shí)期的多種因素均可導致Rb基因的突變，如歐洲報告體外受精(IVF)的嬰兒中視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)病率顯著(zhù)提高，可能與IVF中大量使用的促排卵劑對Rb基因的誘變作用有關(guān)。

　　(2)惡變階段：經(jīng)過(guò)第3次突變(M3)良性的視網(wǎng)膜細胞瘤惡變成視網(wǎng)膜母細胞瘤。M3很可能與視網(wǎng)膜母細胞瘤中存在的染色體異常如i(6p)有關(guān)，可以阻止細胞凋亡和細胞分化的發(fā)生。另外具有Rb基因突變的個(gè)體發(fā)生視網(wǎng)膜母細胞瘤的幾率比其他腫瘤高2000倍，而Rb基因突變廣泛存在于其他腫瘤。視網(wǎng)膜對Rb基因突變如此敏感，很可能也與M3有關(guān)。

　　(3)進(jìn)展階段：視網(wǎng)膜母細胞瘤積累更多突變如1q+、16q-等，病變進(jìn)一步惡化。