支氣管哮喘（哮喘）是一種常見(jiàn)的慢性氣道疾病，以氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重塑為主要臨床特征。近30年來(lái)，過(guò)敏性哮喘和變態(tài)反應（過(guò)敏癥）發(fā)病率呈增高趨勢。過(guò)敏癥并非相互獨立存在，常以特應性皮炎（atopicdermatitis，AD）作為首發(fā)疾病，通過(guò)"皮膚-消化道-呼吸道"致敏模式，介導食物過(guò)敏、過(guò)敏性鼻炎（變應性鼻炎）和過(guò)敏性哮喘等過(guò)敏癥的發(fā)生發(fā)展，這稱(chēng)為過(guò)敏進(jìn)程（atopicmarch）。AD（濕疹）皮損可引起全身多器官免疫炎癥激活，其中上皮細胞源性炎癥因子可能是促進(jìn)AD發(fā)展為食物過(guò)敏和哮喘的關(guān)鍵因素。過(guò)敏進(jìn)程或將成為預測、預防乃至治療過(guò)敏性哮喘的新途徑。本文將對過(guò)敏進(jìn)程的概念、從AD到過(guò)敏性哮喘的發(fā)病機制及臨床意義綜述如下。

一、過(guò)敏進(jìn)程的概念

臨床上，超過(guò)50%的兒童可同時(shí)或序貫出現各類(lèi)過(guò)敏癥，并常累及皮膚、胃腸道、鼻腔、支氣管等全身多個(gè)部位。流行病學(xué)調查顯示，早年罹患AD常預示未來(lái)會(huì )發(fā)生其他過(guò)敏癥，主要表現為從嬰幼兒濕疹、食物過(guò)敏，逐漸發(fā)展為過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘，該現象被稱(chēng)為過(guò)敏進(jìn)程。

全球兒童AD發(fā)病率高達10%~20%，其中嬰幼兒發(fā)病率占85%~90%，成年發(fā)病率僅1%~3%。約40%的兒童食物過(guò)敏與AD同時(shí)發(fā)生，且食物過(guò)敏發(fā)病率常于2歲內達到高峰，成年期則驟降至1%~2%。AD與食物過(guò)敏呈低齡發(fā)病，提示其可能是過(guò)敏進(jìn)程的上游疾病。隨著(zhù)病情進(jìn)展，逾2/3的AD患者出現過(guò)敏性鼻炎，1/3的AD患者進(jìn)展為哮喘。過(guò)敏事件序貫發(fā)生，揭示了從皮膚、消化道炎癥向氣道炎癥的發(fā)展歷程，這為研究過(guò)敏進(jìn)程早期發(fā)病的免疫機制提供了切入點(diǎn)。

國內外多項出生隊列研究聚焦過(guò)敏進(jìn)程。現認為，AD是過(guò)敏進(jìn)程的首發(fā)疾病，其中低齡、慢性持續性、重癥AD患兒更易于合并其他過(guò)敏癥。出生3月內的AD患兒64%對雞蛋、牛奶或花生過(guò)敏，且致敏比例與AD嚴重程度呈正比。然而，該現象不出現于1歲后發(fā)生AD的患兒，成年AD患者食物過(guò)敏則更為少見(jiàn)。對于出生2歲內即有濕疹的嬰兒，6~7歲時(shí)過(guò)敏性鼻炎、哮喘患病風(fēng)險顯著(zhù)增加。尤其，早發(fā)持續性AD與哮喘、過(guò)敏性鼻炎和食物過(guò)敏密切相關(guān)。通過(guò)校正常見(jiàn)混雜因素，發(fā)現無(wú)吸入物或食物過(guò)敏原（變應原）的AD與3歲時(shí)哮喘風(fēng)險增加沒(méi)有關(guān)聯(lián)。相反，過(guò)敏性AD使過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病率增加2~3倍，哮喘的風(fēng)險增加7倍以上。重度AD患兒未來(lái)發(fā)生哮喘的概率超過(guò)60%，過(guò)敏性鼻炎的發(fā)生率高達75%。有趣的是，過(guò)敏性鼻炎與哮喘高度重疊，10%~40%的過(guò)敏性鼻炎患者合并哮喘，而哮喘患者合并過(guò)敏性鼻炎則高達80%。

二、從AD到過(guò)敏性哮喘的發(fā)病機制

AD是一種慢性、復發(fā)性、全身炎癥性疾病，以皮膚瘙癢為主要臨床特征。AD被視為過(guò)敏進(jìn)程的起源，可能歸咎于以下因素：相關(guān)基因突變合并皮膚屏障缺損，為特殊病原體和變應原提供侵入位點(diǎn)；隨后自皮損局部產(chǎn)生異常炎癥反應，機體IgE致敏，激活全身Th1/Th2免疫失衡，構建Th2優(yōu)勢免疫微環(huán)境。其中，受損上皮生成的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）、IL-33和IL-25等細胞因子在介導皮膚急性炎癥以及發(fā)展至鼻、肺、消化道等全身多器官組織過(guò)敏癥中發(fā)揮重要作用。

（一）皮膚黏膜屏障受損介導多器官變態(tài)反應

過(guò)敏進(jìn)程始動(dòng)于表皮屏障結構和功能缺損。當外源性抗原經(jīng)皮損入侵，角質(zhì)形成細胞可感知并分泌TSLP等趨化因子，朗格漢斯細胞（LC）等抗原提呈細胞（APC）加工和提呈抗原，誘導局部和全身免疫應答，從而觸發(fā)過(guò)敏進(jìn)程。兒童早期經(jīng)皮致敏可顯著(zhù)增加過(guò)敏性鼻炎和哮喘的發(fā)生率。采用卵清白蛋白（OVA）刺激小鼠皮膚，引起濕疹樣皮損，再吸入OVA激發(fā)，可導致氣道炎癥和氣道高反應性。其實(shí)，Th2優(yōu)勢免疫是過(guò)敏進(jìn)程的核心，涉及多種上皮細胞趨化因子，包括TSLP、IL-33和IL-25等，促進(jìn)Th2細胞和固有淋巴細胞（ILC）強勁表達效應性細胞因子。上皮細胞源性細胞因子可能參與驅動(dòng)過(guò)敏進(jìn)程不同階段的炎癥，而且TSLP表達可能滯后于IL-33。

1．TSLP連接AD和過(guò)敏性哮喘：

TSLP廣泛存在于肺、扁桃體和腸道。當受細菌、病毒、Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑等外源性抗原刺激時(shí)，血液TSLP迅速增加，且TSLP濃度與Th2免疫和哮喘嚴重程度呈正相關(guān)。盡管目前在正常皮膚中未檢測到TSLP表達，但AD患者皮膚和血液TSLP水平顯著(zhù)升高。TSLP通過(guò)與IL-7受體α鏈和TSLP受體結合，可廣泛作用于多種細胞系。TSLP通過(guò)激活樹(shù)突狀細胞（DC），上調OX40L（CD252）、CD80和CD86表達，促進(jìn)幼稚CD4+T細胞分泌Th2細胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）。TSLP可直接作用于CD4+和CD8+T細胞及調節性T細胞（Treg細胞），促進(jìn)Th2細胞增殖活化。TSLP還可激活肥大細胞、固有淋巴細胞、巨噬細胞等，協(xié)同IL-1、TNF進(jìn)一步分泌Th2細胞因子。

2．IL-33是過(guò)敏進(jìn)程的預警標志物：

IL-33屬于IL-1家族，穩定存在于人細胞核內。當皮膚、氣道上皮細胞受損時(shí)，IL-33可釋放入血，并可作為過(guò)敏進(jìn)程的預警標志物。IL-33主要通過(guò)與抑制致瘤性2（ST2）和IL-1受體輔助蛋白結合，發(fā)揮生物學(xué)作用。ST2最初被認為選擇性表達于Th2細胞，后來(lái)發(fā)現ST2亦表達于巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞、肥大細胞、Treg細胞等。IL-33可促進(jìn)骨髓前體細胞分化為嗜酸粒細胞，刺激炎性介質(zhì)生成。IL-33還可增強腸道Treg細胞穩定性及其功能，提示IL-33極可能是組織受損時(shí)調控免疫應答的關(guān)鍵因子之一。

3．IL-25促進(jìn)過(guò)敏性哮喘并抑制絲聚蛋白（FLG）過(guò)表達：

IL-25是IL-17家族成員，可由上皮細胞、消化道內皮細胞、Th2細胞表達，并通過(guò)IL-17RA和IL-17RB受體作用于T細胞、嗜酸粒細胞、固有淋巴細胞等。當機體暴露于變應原、空氣污染物和蠕蟲(chóng)感染時(shí)，IL-25在皮膚黏膜、氣道上皮等部位的表達顯著(zhù)升高。體內外實(shí)驗發(fā)現，IL-25過(guò)表達可引起黏液高分泌以及巨噬細胞和嗜酸粒細胞浸潤，而IL-25阻斷劑則可抑制氣道炎癥和氣道高反應性。此外，AD患者的IL-25表達顯著(zhù)升高，并可抑制上皮結構蛋白FLG過(guò)表達。

（二）特殊病原體和變應原暴露觸發(fā)過(guò)敏進(jìn)程

AD患者易于感染金黃色葡萄球菌及其超級抗原，如葡萄球菌腸毒素B可作為變應原激發(fā)氣道高反應性和氣道炎癥。損傷相關(guān)分子模式（DAMP）和病原體相關(guān)分子模式（PAMP）是宿主或病原體相關(guān)分子，參與觸發(fā)和維持炎癥反應，兩者分別與抗原提呈細胞表面模式識別受體（如TLR）結合，啟動(dòng)固有免疫應答，促進(jìn)定植于A(yíng)D皮膚的TLR活化，調節Th2細胞分化、釋放促炎細胞因子并放大炎癥級聯(lián)反應，促進(jìn)過(guò)敏癥發(fā)生發(fā)展。衛生假說(shuō)強調，早年接觸相關(guān)變應原可降低未來(lái)罹患過(guò)敏癥的幾率，緣于增強Th1免疫，糾正Th1/Th2免疫失衡。當地理環(huán)境相同時(shí)，經(jīng)濟和衛生環(huán)境較差的兒童更易于微生物感染。然而，當這部分兒童外周血微生物抗體表達增高時(shí)，其特異性IgE抗體卻很低。

（三）基因多態(tài)性與皮膚黏膜、氣道結構和功能異常相關(guān)

哮喘和AD的遺傳度為60%~75%。過(guò)敏進(jìn)程涉及16種共同致病基因，包括IL5、IL4、TSLP、IL10、RNASE3、IGHG4、IL13、CCL11、IFNG、RNASE2、FCER2、CD4、FOXP3、IL4R、KCNE4和CCL26。7個(gè)易感位點(diǎn)與過(guò)敏進(jìn)程關(guān)聯(lián)，包括FLG[1q21.3]、IL4/KIF3A[5q31.1]、AP5B1/OVOL1[11q13.1]、C11orf30/LRRC32[11q13.5]、IKZF3[17q21]、EFHC1[6p12.3]和rs993226[12q21.3]，共同參與了AD和哮喘發(fā)病的黏膜免疫機制。上皮黏膜屏障功能障礙與多種編碼基因突變有關(guān)，包括FLG、絲氨酸肽酶抑制劑Kazal5型（SPINK5）和環(huán)孢菌素等。三者以FLG相關(guān)基因的無(wú)效突變?yōu)橹饕蛩兀喜⒔腔と毕荨⒌鞍酌富钚栽黾右约爸|(zhì)層合成減少，導致皮膚、黏膜和氣道損害。

FLG是上皮組織的重要成分。FLG突變被視為AD發(fā)生的主要遺傳易感性，并與AD相關(guān)性哮喘有關(guān)。FLG與AD早發(fā)、持續存在和嚴重度密切相關(guān)。FLG突變者更易于罹患食物過(guò)敏，并增加哮喘尤其是重癥哮喘的發(fā)病風(fēng)險。但凡3歲以?xún)扔蠥D、食物過(guò)敏合并FLG功能缺陷的兒童，100%將發(fā)生哮喘。FLG缺陷小鼠出現自發(fā)的AD樣炎癥，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，小鼠肺組織募集大量嗜酸粒細胞和中性粒細胞，導致肺部炎癥和肺功能下降。而且，FLG替代療法可顯著(zhù)改善炎癥反應，如生物活性化合物（JTC801）、JAK抑制劑（JTE-052）。然而，人類(lèi)支氣管上皮細胞并不表達FLG，其突變對上呼吸道也無(wú)直接作用。據此推測，FLG突變經(jīng)皮啟動(dòng)AD，當通過(guò)皮損再次接觸變應原時(shí)，皮膚抗原提呈細胞攝取、加工和提呈抗原，從而誘發(fā)Th2優(yōu)勢免疫為特征的哮喘。

SPINK基因突變可誘發(fā)IgE介導的過(guò)敏癥。譬如，SPINK基因多態(tài)性（Glu420Lys）與AD、哮喘等過(guò)敏癥密切相關(guān)。AD患者較對照組攜帶基因型SPINK5Glu420Lys的基因頻率顯著(zhù)增高，且該多態(tài)性與德國兒童哮喘相關(guān)聯(lián)，包括顯著(zhù)增加哮喘風(fēng)險和癥狀。SPINK基因可編碼絲氨酸蛋白酶抑制劑（LEKTI），并通過(guò)抑制激肽釋放酶（KLK）保護皮膚黏膜。KLK有15個(gè)亞型，可通過(guò)水解上皮結構蛋白破壞上皮屏障，其中KLK5和KLK14功能失調引起固有免疫應答，參與AD發(fā)生發(fā)展。低齡重癥哮喘患者BALF中KLK14顯著(zhù)升高，可能通過(guò)KLK14-蛋白酶激活受體2（PAR2）途徑，激活氣道平滑肌細胞肥大、增殖，從而加重氣道重塑。

三、過(guò)敏進(jìn)程的治療現狀

過(guò)敏癥是一個(gè)相互聯(lián)系的征候群。臨床醫生多數只側重診治各自專(zhuān)科的過(guò)敏癥，時(shí)常忽視相關(guān)的過(guò)敏癥，造成療效欠佳。總的說(shuō)來(lái)，過(guò)敏癥可采取三級預防策略：阻斷致敏過(guò)程IgE的產(chǎn)生；抑制過(guò)敏進(jìn)程發(fā)展；治療和減緩已有的過(guò)敏癥狀。迄今，過(guò)敏癥的發(fā)病機制仍未闡明，故尚無(wú)徹底預防過(guò)敏癥的病因治療。目前，過(guò)敏癥重在Ⅱ級預防，強調早期預防。通過(guò)重建受損上皮屏障結構和功能、減少外界抗原入侵、早年食物控制，有助于從根本上改變過(guò)敏進(jìn)程的發(fā)生發(fā)展。對于已發(fā)生過(guò)敏癥者，藥物治療為Ⅲ級預防，其中變應原特異性免疫治療（allergen-specificimmunotherapy，ASIT）和靶向治療備受關(guān)注。

（一）Ⅱ級預防

1．保護皮膚屏障：

自嬰幼兒即可基礎性使用不含蛋白成分的護膚品。潤膚劑是治療AD的傳統藥物。剛出生嬰兒早期應用潤膚劑，可顯著(zhù)降低其后期A(yíng)D的發(fā)病率。此外，新型酸性乳膏不僅抑制AD樣皮損，調節皮膚pH值，還能作為過(guò)敏癥的輔助治療，減輕呼吸道炎癥。

2．早年食物控制：

瑞典出生隊列研究結果顯示，母乳喂養逾4個(gè)月可降低4歲時(shí)濕疹的患病風(fēng)險，<4歲者無(wú)論AD持續與否、伴遲發(fā)哮喘或早期哮喘伴遲發(fā)AD，母乳喂養均有保護作用。德國營(yíng)養干預隨訪(fǎng)15年顯示，若不能純母乳喂養，與標準牛奶配方組比較，接受部分去除乳清蛋白配方組和深度水解酪蛋白配方組對AD有顯著(zhù)預防作用，水解酪蛋白配方組還可改善哮喘癥狀和肺功能。另外，4~6個(gè)月嬰幼兒早期加入輔食，有助于經(jīng)口誘導免疫耐受，降低過(guò)敏癥發(fā)病風(fēng)險。孕婦和2歲內嬰幼兒服用乳酸菌，2歲時(shí)發(fā)生AD的風(fēng)險下降50%。口服益生菌尚可增強腸道免疫屏障功能，減少炎性介質(zhì)，有利于預防過(guò)敏癥。

3．避免環(huán)境致敏：

過(guò)敏癥受環(huán)境和基因雙重因素影響。吸煙產(chǎn)生的煙霧是哮喘和過(guò)敏癥的重要誘因，建議患者及家庭成員戒煙。塵螨、花粉、蟑螂和真菌是常見(jiàn)的變應原。避免接觸變應原可減少高危患者致敏。AD和哮喘防治指南均不建議過(guò)敏患兒豢養寵物（貓或狗）。不過(guò)，最新研究發(fā)現，出生第1年內置身有寵物的家庭環(huán)境，這對今后發(fā)生過(guò)敏癥反倒發(fā)揮保護作用。

（二）Ⅲ級預防

AD和哮喘等過(guò)敏癥的治療主要有對癥治療和病因治療。對癥治療適用于變應原不明者，包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、抗組胺藥、白三烯受體調節劑等，雖然療效確切，但不能從本質(zhì)上終止過(guò)敏進(jìn)程。世界衛生組織（WHO）早在1997年就指出，ASIT是唯一能改變過(guò)敏進(jìn)程的治療措施。

1．對癥治療：

AD通常是過(guò)敏進(jìn)程的第一步。早期有效治療AD或可中斷過(guò)敏進(jìn)程，并降低哮喘風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素是過(guò)敏癥的經(jīng)典治療。雖然糖皮質(zhì)激素可顯著(zhù)改善AD和哮喘癥狀，但停藥后極易復發(fā)。至今尚無(wú)證據支持早期應用糖皮質(zhì)激素能改善過(guò)敏癥自然進(jìn)程。抗組胺藥常用于減輕患者瘙癢，防止因抓撓而加重皮損。嬰幼兒AD患者口服抗組胺藥，可顯著(zhù)降低其隨后發(fā)生哮喘的風(fēng)險。此外，早年AD患者口服西替利嗪，雖然哮喘患病率較安慰劑組相仿，卻能顯著(zhù)降低哮喘發(fā)病率。2018年歐洲AD指南建議，中重度AD患者可外用鈣調磷酸酶抑制劑，如他克莫司或吡美莫司。

2．變應原特異性免疫治療：

又稱(chēng)脫敏治療，是迄今唯一針對病因治療哮喘和過(guò)敏性鼻炎的有效療法。ASIT以變應原為靶標，通過(guò)免疫調節機制而改變哮喘的自然進(jìn)程。目前臨床常用的ASIT有3種，包括表皮免疫治療（EPIT）、舌下免疫治療（SLIT）和口服免疫治療（OIT）。在過(guò)敏癥的早期就開(kāi)始脫敏治療，有利于改變其長(cháng)期病程。兒童采用同季節草木花粉變應原，舌下脫敏治療3年，可有效減少患兒季節性發(fā)病，并顯著(zhù)降低發(fā)生哮喘的風(fēng)險。ASIT對屋塵螨過(guò)敏的AD患兒療效佳。ASIT奏效的可能機制：產(chǎn)生封閉抗體，下調淋巴細胞，降低變應原特異性IgE，協(xié)同上調Treg細胞，誘導合成IL-10并共同維持變應原特異性免疫耐受。

3．靶向治療：

奧馬珠單抗（Omalizumab）是人源抗IgE單克隆抗體（mAb），可通過(guò)特異性結合游離IgE，抑制IgE與效應細胞結合及釋放炎性介質(zhì)，并且減少細胞表面高親和力受體（FcεRI）水平，達到治療過(guò)敏性哮喘之目的。

Dupilumab是一種人源化IgG4單抗，與IL-4受體α亞基結合，特異性抑制IL-4和IL-13信號傳導。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2017年3月批準Dupilumab上市，用于常規治療欠佳的中重度AD嬰幼兒患者。該抗體治療過(guò)敏性哮喘的有效性和安全性研究，已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗。

泰澤培單抗（TSLP單抗，Tezepelumab）是一種人源化IgG2mAb。經(jīng)皮致敏構建AD小鼠，OVA致敏引起氣道炎癥和氣道高反應性，而泰澤培單抗可顯著(zhù)改善AD皮損和氣道炎癥。泰澤培單抗治療中重度AD的隨機對照臨床試驗（NCT02525094和NCT01732510）正在進(jìn)行中。與常規糖皮質(zhì)激素組比較，泰澤培單抗（280mg皮下注射，1次/2周）治療16周，AD患者濕疹面積和嚴重程度指數顯著(zhù)改善。泰澤培單抗單藥（NCT03347279、NCT03406078和NCT02698501）或聯(lián)合ASIT（NCT02037196）治療哮喘的有效性和安全性臨床評估亦在進(jìn)行。泰澤培單抗（700mg靜脈注射，第1、29和57天）可抑制輕度哮喘患者早期和晚期哮喘反應，降低血液和痰嗜酸粒細胞、血清總IgE以及呼出氣一氧化氮（FeNO）水平，并抑制Th2信號通路。顯然，靶向抑制TSLP可能比靶向單個(gè)Th2細胞因子的療效更佳。重癥哮喘患者氣道上皮細胞高表達TSLP。泰澤培單抗治療超過(guò)12個(gè)月，重癥哮喘患者肺功能和哮喘急性加重率顯著(zhù)改善，該藥對非嗜酸粒細胞型哮喘也有所獲益。此外，阻斷TSLP受體有助于減弱氣道炎癥并改善糖皮質(zhì)激素耐藥。

四、結語(yǔ)

全球哮喘和過(guò)敏癥的發(fā)病率仍逐漸增高。在過(guò)敏癥的自然進(jìn)程中，嬰幼兒AD通常為首發(fā)疾病，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，可以出現食物過(guò)敏，并逐漸進(jìn)展為過(guò)敏性鼻炎乃至哮喘。FLG、SPINK5等基因突變可使皮膚屏障功能受損，增加了外源性抗原經(jīng)皮膚侵入的風(fēng)險。變應原經(jīng)AD皮損進(jìn)入機體后，可通過(guò)TSLP、IL-25和IL-33等趨化因子，促進(jìn)局部和全身的免疫應答，構建Th2優(yōu)勢免疫微環(huán)境，導致多器官過(guò)敏癥的發(fā)生發(fā)展。深入剖析基因-環(huán)境-免疫交互作用在過(guò)敏進(jìn)程中的發(fā)病機制，有望識別有效分子靶標并研發(fā)新型抗哮喘藥物。誠然，通過(guò)早期治療AD而阻斷其向哮喘發(fā)展的過(guò)敏進(jìn)程，以及靶向治療哮喘和過(guò)敏癥的有效性及安全性，尚需大樣本隨機對照臨床試驗和（或）真實(shí)世界研究提供循證醫學(xué)證據。總之，過(guò)敏進(jìn)程為認識過(guò)敏性哮喘提供了全新的視角，并對今后精準治療過(guò)敏性哮喘提供了新的理念和愿景。