胰島素泵治療1型糖尿病得到各國指南的推薦。但除中國外，國際指南中胰島素泵并未被寫(xiě)入2型糖尿病治療路徑。該如何看待這種差異？胰島素泵對2型糖尿病價(jià)值幾何？

　　1中美2型糖尿病泵使用情況差異

　　胰島素泵（持續皮下胰島素輸注，CSII）的使用已經(jīng)超過(guò)35年，2007年美國應用胰島素泵的患者人數達37萬(wàn)多人，有20-30%的1型糖尿病患者使用胰島素泵，但在胰島素治療的2型糖尿病患者中罕見(jiàn)應用（<1%）。

　　據《2014年中國胰島素泵治療指南》的數據，中國2型糖尿病患者胰島素泵的使用更為普遍。約4萬(wàn)中國長(cháng)期用泵者中54%為2型糖尿病。另外，約3000家醫院開(kāi)展了院內胰島素泵治療，曾接受短期泵治療的患者超百萬(wàn)，其中絕大多數為2型糖尿病患者。

　　2中外指南的分歧

　　胰島素泵在2型糖尿病患者中的應用未得到主流國際權威指南的推薦。2016年發(fā)表在JDiabetesSciTechnol上的一篇綜述顯示，在22篇歐美國家或國際指南中，僅6篇提及CSII，僅1篇給出了推薦等級。

　　最有影響力的ADA診療標準中，2型糖尿病治療路徑中并沒(méi)有包含胰島素泵治療。ADA/EASD聲明中僅提及“CSII是非常少用且非常昂貴的MDI替代治療，對于遲發(fā)性成人自身免疫性糖尿病（LADA），MDI和CSII可能代表最佳治療方案”。

　　2017年AACE/ACE2型糖尿病綜合管理共識聲明也未提及胰島素泵治療的只字片語(yǔ)，但其2014年胰島素泵管理共識聲明推薦，對于部分符合下列條件的需要胰島素治療的2型糖尿病患者適用胰島素泵：（1）經(jīng)最優(yōu)化MDI治療但仍血糖控制不佳的C肽陽(yáng)性患者；（2）有顯著(zhù)黎明現象的患者；（3）不規律的生活方式（如頻繁長(cháng)期旅行，換班制工作，進(jìn)餐時(shí)間不固定）或嚴重胰島素抵抗的患者。其它少數歐美國家指南也推薦了部分患者可能適合CSII，但適用條件極其嚴苛，僅限于極少數患者。

　　但也有個(gè)別指南明確不推薦一般2型糖尿病患者使用胰島素泵，如著(zhù)名的英國NICE指南。

　　與之形成鮮明對比的是，《中國糖尿病防治指南》則將該方案納入常規和短期強化兩種治療路徑。而且2014年發(fā)布了中國胰島素泵治療指南，涉及2型糖尿病的推薦包括：

　　短期：需要長(cháng)期胰島素強化治療的2型糖尿病患者住院期間；需要短期胰島素強化治療的新診斷或已診斷的2型糖尿病患者；2型糖尿病患者伴應激狀態(tài)。

　　長(cháng)期：需要長(cháng)期胰島素治療的2型糖尿病患者，特別是：血糖波動(dòng)大，雖采用MDI方案，血糖仍無(wú)法得到平穩控制者；黎明現象嚴重導致血糖總體控制不佳者；頻發(fā)低血糖，尤其是夜間、無(wú)感知和嚴重低血糖者；作息時(shí)間不規律，不能按時(shí)就餐者；不愿接受MDI，要求提高生活質(zhì)量者；胃輕癱或進(jìn)食時(shí)間長(cháng)的患者。

　　總結一下，中國與國際指南推薦的在2型糖尿病治療中的主要差異：

　　中國指南將胰島素泵治療納入常規及短期胰島素治療路徑中；

　　短期胰島素泵治療：中國特色，國際指南均未提及；短期泵治療部分是用于新診斷2型糖尿病患者誘導“蜜月期”，部分是用于手術(shù)等應激狀態(tài)，更多的是為了使血糖控制不佳的患者住院間內盡快血糖達標，出院后轉為其它胰島素方案；

　　長(cháng)期胰島素泵治療：從中國指南的描述看，所有長(cháng)期胰島素治療的患者均可使用，在某些情況下特別適合；而國際指南基本不推薦2型糖尿病患者使用，少數指南推薦了，但僅限于極少數患者。

　　3泵對2型糖尿病有價(jià)值嗎？

　　經(jīng)過(guò)MDI治療及系統性教育血糖仍不能達標的1型糖尿病患者，轉換為胰島素泵治療，在降低HbA1c及低血糖風(fēng)險方面的價(jià)值非常明確，并得到各國指南的推薦。

　　但除中國外，胰島素泵在2型糖尿病患者中的應用并沒(méi)得到國際指南的認可和推薦，也未被寫(xiě)入治療路徑中。我們不禁要問(wèn)，胰島素泵在2型糖尿病患者中究竟有多少治療價(jià)值呢？

　　我們都知道，2型糖尿病隨著(zhù)病情進(jìn)展，越來(lái)越多患者需要胰島素治療，且需要逐漸增加劑量直至升級至更強化方案。從基礎或預混，到基礎-追加，再到MDI。但即使是應用最強化、最復雜的MDI方案，進(jìn)行充分劑量調整及聯(lián)用口服藥的情況下，由于低血糖等原因，仍有30%的患者血糖不能達標。因此，亟需其它治療措施來(lái)改善血糖，胰島素泵無(wú)疑是其中最可能的選擇。

　　因此，胰島素泵對于MDI治療仍不能達標的患者需求是明確的，但下一個(gè)問(wèn)題是，對于這部分患者，胰島素泵真的能帶來(lái)更大的獲益嗎？與繼續優(yōu)化MDI治療相比，有優(yōu)勢嗎？這顯然需要設計嚴謹的RCT研究來(lái)證實(shí)。

　　遺憾的是，既往較小規模的RCT研究中CSII治療在2型糖尿病患者中，并沒(méi)有得出比MDI更優(yōu)的一致結果。2014年，隨著(zhù)OpT2mise研究結果的公布，該方案出現重大轉機。

　　4OpT2mise研究：CSIIvsMDI

　　一項多國家、多中心的隨機對照研究，經(jīng)2個(gè)月MDI方案優(yōu)化仍血糖控制不佳(HbA1c8.0-12.0%)及胰島素劑量0.7-1.8U/kg的331例2型糖尿病患者，隨機接受CSII方案或繼續以長(cháng)效聯(lián)合速效類(lèi)似物的MDI方案治療。這是首個(gè)證實(shí)CSII在經(jīng)優(yōu)化MDI治療血糖控制仍欠佳的２型糖尿病患者中可以更有效降低HbA1c的大型RCT研究，且胰島素日劑量減少20%，也不增加低血糖和體重風(fēng)險。研究分成兩個(gè)階段：

　　6個(gè)月：CSII組和MDI組相比，血糖控制和胰島素劑量方面均顯示出明顯優(yōu)勢。兩組HbA1c從基線(xiàn)的平均9%分別降低1.1%&plusmn;1.2%和0.4±1.1%（P<0.0001），胰島素劑量分別為97±56vs122±68U(P<0.0001)。

　　6~12個(gè)月：進(jìn)一步證實(shí)了CSII在血糖控制方面的持續性和可重復性。此階段CSII組的HbA1c和胰島素日劑量一直保持穩定。而MDI組患者轉向CSII治療6個(gè)月，HbA1c和胰島素日劑量均顯著(zhù)降低，達到CSII組相同水平。

　　5哪些患者更適合泵治療？

　　最近DiabetesCare發(fā)表的一篇對5項RCT研究的薈萃分析，共包含HbA1c8.1%~9.6%的隨機接受MDI（n=287）或CSII（n=303）治療3~24個(gè)月的2型糖尿病患者，基于患者個(gè)人數據進(jìn)行薈萃分析。

　　分析顯示，總體HbA1c平均差異為-0.40%，而基線(xiàn)HbA1c是決定最終HbA1c療效的唯一預測因素，基線(xiàn)控制越差，CSII方案的降糖效果越優(yōu)于MDI方案。預期差值在基線(xiàn)8%時(shí)為-0.15%，基線(xiàn)10%時(shí)為-0.59%：HbA1c差值，CSIIvsMDI（%）=1.575-（0.216×基線(xiàn)HbA1c）。

　　值得注意的是，在所有RCT研究中，僅納入隨機前經(jīng)MDI充分優(yōu)化血糖仍不能控制患者的OpT2mise研究，CSII降糖效果最顯著(zhù)，較MDI組HbA1c低0.7%。而如果基線(xiàn)HbA1c>10%，差值則達1.3%（如下圖）。也就是說(shuō)，經(jīng)過(guò)MDI優(yōu)化治療仍不能達標的患者適合CSII，控制越差者，降糖獲益越顯著(zhù)。

　　本薈萃分析還顯示，CSII較MDI胰島素劑量減少-0.25U/kg/天或24U/天，較基線(xiàn)減少26~27%。基線(xiàn)劑量越大，CSII組的劑量節省得越多，如基線(xiàn)劑量為100U/天時(shí)差值為-23.6U/天；而基線(xiàn)劑量是150U/天時(shí)差值達-35.5U/天。

　　6總結與展望

　　近年來(lái)的研究證實(shí)，胰島素泵不僅適合1型糖尿病，也能有效降低經(jīng)MDI優(yōu)化治療后血糖控制較差和胰島素需要量較高的2型糖尿病患者的HbA1c水平，并減少胰島素需要量且不增加體重。可能機制包括：（1）MDI餐時(shí)大劑量比緩慢輸注的CSII吸收更差。有研究發(fā)現，CSII基礎速率輸注胰島素，較相同劑量的基礎胰島素類(lèi)似物血糖控制更好，胰島素濃度更高；（2）CSII較MDI的患者滿(mǎn)意度更高，依從性更佳，可以及時(shí)發(fā)現餐時(shí)輸注次數減少和基礎速率暫停等情況。

　　但另一方面，操作復雜性及經(jīng)濟因素也需要考慮，目前胰島素泵的先進(jìn)而復雜的功能對于2型糖尿病患者可能并不需要，而只需要幾個(gè)劑量段數、更小、更便宜、更具成本效益的設備。目前國外已有相應的產(chǎn)品出現，如已在歐洲上市的PaQ?胰島素給藥系統就是一種小而簡(jiǎn)單實(shí)用的可穿戴式儀器，專(zhuān)為2型糖尿病患者研發(fā)。儲存330U胰島素，可持續3天輸注。設有7檔基礎速率，可通過(guò)給藥按鈕注射餐時(shí)胰島素，每推一次給藥2U。初步研究顯示，使用PaQ的2型糖尿病患者更少抱怨也較少恐懼胰島素治療。

　　目前多數國際指南并沒(méi)有推薦胰島素泵在2型糖尿病患者中的治療，主要原因是既往較小規模的研究中，并沒(méi)有得出CSII比MDI更優(yōu)的一致結果。但隨著(zhù)OpT2mise研究有利結果的公布，這些指南就顯得有些保守了，胰島素泵的被忽視現狀的改善值得期待。但同時(shí)，考慮到胰島素泵使用的復雜性及價(jià)格問(wèn)題，對適用人群做嚴格限制（如經(jīng)嚴格MDI治療仍控制不佳的患者）應該還是必要的。

　　相比而言，中國指南的推薦人群則顯得過(guò)于寬松，在有些人群循證證據還不充分的情況下，增加的泵治療成本及實(shí)際臨床對泵治療指導的欠缺，都是需要考慮的。