編者按

　　2017年2月18日，第十六屆諾和諾德糖尿病論壇（NNDU）在青島隆重舉行。在今年首場(chǎng)國內糖尿病領(lǐng)域的學(xué)術(shù)盛會(huì )上，專(zhuān)家云集，熱點(diǎn)紛呈，其中胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑因在心血管結局研究（CVOT）方面取得重大進(jìn)展而備受關(guān)注。德國Villingen-Schwenningen心血管代謝預防及治療研究所StephanJacob教授發(fā)表題為“新證據會(huì )否引發(fā)糖尿病管理變革？”的精彩演講，通過(guò)回顧LEADER研究等CVOT新證據，深入討論了利拉魯肽在2型糖尿病（T2DM）管理新模式中的重要地位。現將精華內容報道如下，以饋讀者。

　　既往T2DM管理缺陷：

　　過(guò)于重視血糖，忽略全面管理

　　心血管疾病是T2DM患者的主要死亡原因，然而既往前瞻性大規模臨床試驗并未證實(shí)強化降糖治療可降低T2DM患者心血管疾病及死亡風(fēng)險。StephanJacob教授針對這一困擾糖尿病治療領(lǐng)域多年的問(wèn)題進(jìn)行深入剖析。

　　他指出，T2DM是一種涉及多重危險因素的心血管代謝疾病，基于循證醫學(xué)證據，其科學(xué)有效的管理模式應包括對高血糖、高血壓、血脂紊亂、肥胖等各種危險因素的全面控制。然而，在以往的糖尿病管理模式中，高血糖的作用可能被高估，高血壓、血脂紊亂等其他危險因素則被相對低估。以2012年德國臨床實(shí)踐數據為例，T2DM患者血糖達標率（HbA1c<7%）超過(guò)60%，而血脂達標率（LDL-C<100mg/dL）僅約35%，血壓達標率（BP<140/85mmHg）僅17%。即使在新近發(fā)表的利拉魯肽心血管結局研究（LEADER）中，從預先設定研究人群的基線(xiàn)特征也可看出，T2DM患者高血壓和血脂紊亂的控制率較差。LEADER-4研究數據顯示，北美和歐洲受試者的血壓達標率分別為63.4%和42.4%，難治性高血壓患者分別達9.0%和15.7%[1]；LEADER-8研究數據表明，歐洲受試者的血脂達標率僅為27%~41%，血壓達標率僅為28%~35%[2]。此外，以往對強化降糖治療所致副作用的影響也可能被低估，尤其是嚴重低血糖會(huì )對心血管疾病和死亡產(chǎn)生不良影響。此外，患者因擔心低血糖而進(jìn)行的防御性加餐可導致體重增加，可使心血管代謝疾病的危險因素進(jìn)一步惡化。

　　因此，StephanJacob教授強調，T2DM的治療目標不僅僅是降糖，還包括降低心血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險，為實(shí)現這一目標，需全面控制危險因素，權衡治療效益風(fēng)險。

　　新型降糖藥利拉魯肽：

　　全面管理，多重獲益

　　新型降糖藥物GLP-1受體激動(dòng)劑，在有效降糖同時(shí)大大提高了安全性，低血糖風(fēng)險小且有減重作用。目前已完成的CVOT研究LEADER[3]證實(shí)利拉魯肽具有明確心血管獲益，為T(mén)2DM治療帶來(lái)了新希望。

　　2016年新發(fā)布的LEADER研究結果表明，與常規治療聯(lián)合安慰劑相比，高心血管疾病風(fēng)險T2DM患者在常規治療基礎上聯(lián)用利拉魯肽治療，主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）風(fēng)險下降13%（P=0.01）（圖1），心血管死亡風(fēng)險降低22%（P=0.007），全因死亡風(fēng)險降低15%（P=0.02），腎病不良事件風(fēng)險降低22%（P=0.003）[3]。相較于EMPA-REGOUTCOME?[4]研究，LEADER研究在以下兩方面取得了令人驚喜的結果。其一，從主要終點(diǎn)的單獨組分來(lái)看，恩格列凈的心血管獲益主要來(lái)源于心血管死亡風(fēng)險降低，非致死性卒中風(fēng)險則呈增加趨勢；而利拉魯肽的心血管獲益由三個(gè)成分共同驅動(dòng)，其中心血管死亡風(fēng)險顯著(zhù)減少，非致死性心梗和非致死性卒中均呈減少趨勢（圖2）。其二，從心血管獲益隨治療時(shí)間的變化來(lái)看，恩格列凈與安慰劑組之間主要終點(diǎn)的差異從隨機化后約12個(gè)月時(shí)開(kāi)始顯現，之后兩組間差異無(wú)明顯變化；而利拉魯肽治療帶來(lái)的心血管獲益自隨機化后18個(gè)月開(kāi)始出現，隨治療時(shí)間的延長(cháng)，其與安慰劑組之間的差異呈擴大趨勢，提示其心血管獲益有隨時(shí)間增加的趨勢。

　　圖1.LEADER研究：利拉魯肽顯著(zhù)降低主要心血管不良事件風(fēng)險

　　圖2.利拉魯肽全面降低主要終點(diǎn)的三個(gè)單獨成分

　　利拉魯肽心血管獲益結果令人欣喜，其背后機制更值得探索。目前認為，除低血糖風(fēng)險小、高效安全降糖之外，利拉魯肽還可改善血脂譜、降低血壓、降低體重和減少內臟脂肪，對各種心血管危險因素進(jìn)行全面管理。以改善血脂譜為例，去年EASD發(fā)表的新研究顯示，在二甲雙胍基礎上聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM患者4個(gè)月，可顯著(zhù)降低患者小而密的低密度脂蛋白（sdLDL）比例，大而疏的LDL比例顯著(zhù)增多。同時(shí)患者頸動(dòng)脈內膜中層厚度（cIMT）顯著(zhù)減少，且cIMT的減少與sdLDL-3的變化呈正相關(guān)，提示其可延緩甚至逆轉動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[5]。

　　圖3.利拉魯肽改善cIMT，且cIMT的減少與sdLDL-3的變化呈正相關(guān)

　　StephanJacob教授最后指出，基于CVOT新證據，除非有充分理由，否則合并心血管疾病的T2DM患者均應處方GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑，以降低心血管事件及死亡風(fēng)險。GLP-1受體激動(dòng)劑的最佳使用人群包括新診斷并應用二甲雙胍治療的患者，病程較長(cháng)的T2DM患者，合并心血管疾病或伴心血管危險因素（如高血壓、血脂紊亂、肥胖）者，不能規律飲食及無(wú)法檢測血糖者，不能出現低血糖者（如司機、流水線(xiàn)工人等）、既往發(fā)生過(guò)心肌梗死者和老年人。

　　2017ADA指南更新：

　　推薦利拉魯肽/恩格列凈用于合并心血管疾病的T2DM患者[6]

　　基于CVOT新證據，2017ADA指南重點(diǎn)更新了LEADER研究和EMPA-REGOUTCOME?證據，將GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑減少心血管疾病風(fēng)險的優(yōu)勢納入產(chǎn)品特性的表格中，并明確推薦：對于伴心血管疾病的2型糖尿病患者，應考慮在標準治療基礎上使用利拉魯肽或恩格列凈，以降低心血管和全因死亡風(fēng)險（B）。

　　結語(yǔ)

　　2型糖尿病是一種心血管代謝疾病，既往過(guò)于強調降糖的管理模式亟需革新，新治療策略應全面控制多重危險因素，并充分權衡治療效益風(fēng)險，以最終降低患者心血管疾病和死亡風(fēng)險。新型降糖藥利拉魯肽兼具降糖、降壓、調脂、減重等多重作用，可為高心血管疾病風(fēng)險的2型糖尿病患者帶來(lái)明確心血管獲益。2017ADA指南已明確推薦利拉魯肽用于合并心血管疾病的T2DM患者。