編者按

　　眾多證據表明，2型糖尿病（T2DM）與心血管疾病密切相關(guān)，而T2DM患者本身通常具有各種心血管危險因素，對其進(jìn)行綜合管理可有效降低心血管疾病風(fēng)險。胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利拉魯肽是一種基于腸促胰素的新型降糖藥，對心血管系統具有多重有益作用，可全面管理T2DM患者高血糖、高血壓、血脂紊亂、肥胖等心血管危險因素，并改善心血管結局。本文以大量循證醫學(xué)證據為基礎，對此進(jìn)行全面概述，以探索T2DM患者綜合管理之策。

　　一、T2DM與心血管疾病密切相關(guān)

　　眾所周知，T2DM與心血管疾病之間存在著(zhù)緊密聯(lián)系。從病理生理機制來(lái)看，T2DM與心血管疾病具有共同的土壤——胰島素抵抗。胰島素抵抗和高血糖可促進(jìn)高血壓、血脂紊亂及高凝狀態(tài)的發(fā)生，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險。從流行病學(xué)數據來(lái)看，大多數T2DM患者合并心血管危險因素。我國25,817例成人T2DM患者橫斷面多中心觀(guān)察研究（3B研究）結果顯示，72%患者伴有高血壓和/或血脂紊亂（圖1），24.7%患者合并心腦血管疾病，且患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險隨危險因素的增多而增加[1]。從遠期預后來(lái)看，心血管疾病是糖尿病患者死亡的最主要原因。大慶研究顯示，我國糖尿病患者中約半數（男性47.5%和女性49.7%）因心血管疾病而死亡[2]。

　　圖1.3B研究：我國72%T2DM患者合并心血管危險因素

　　大量研究已證實(shí)，對每種心血管危險因素單獨進(jìn)行干預均能帶來(lái)一定程度的心血管獲益，包括降糖、降壓、調脂和減重等。但同時(shí)針對多個(gè)心血管危險因素進(jìn)行全面干預，可使T2DM患者得到更大的心血管獲益。Steno-2研究長(cháng)達7.8年的隨訪(fǎng)結果顯示，多個(gè)心血管危險因素干預可使T2DM患者心血管風(fēng)險下降達50%[3]；后續21.2年的隨訪(fǎng)結果證實(shí)，多個(gè)心血管危險因素強化干預可顯著(zhù)延長(cháng)患者生存期中位數7.9年[4]。因此，T2DM管理新模式更注重對多個(gè)心血管危險因素進(jìn)行綜合管理，能滿(mǎn)足此需求的新型降糖藥物也因而備受關(guān)注。以GLP-1RA為例，由于GLP-1具有多重生理作用，可帶來(lái)除降糖以外的胰腺外獲益，該機制為GLP-1RA在T2DM患者多重心血管風(fēng)險因素的綜合管理中發(fā)揮作用提供了可能。

　　二、GLP-1RA對心血管風(fēng)險因素及心血管系統的作用

　　1

　　降低血糖

　　GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)胰島素釋放，同時(shí)抑制胰高血糖素分泌，從而在發(fā)揮降糖作用的同時(shí)低血糖風(fēng)險小。LEAD系列研究共包含６項利拉魯肽全球Ⅲ期臨床試驗，在41個(gè)國家4000多例T2DM患者中驗證利拉魯肽單藥或聯(lián)合治療的有效性和安全性。其結果表明，在不同病程階段的T2DM患者中利拉魯肽治療均可顯著(zhù)降低HbA1c水平，最高可達1.6%；且低血糖風(fēng)險非常低，發(fā)生率為0%~1.9%[5-10]。

　　2

　　改善血脂

　　GLP-1可通過(guò)直接或間接作用來(lái)發(fā)揮調脂作用。直接作用包括作用于肝臟細胞和腸道細胞，直接參與脂肪的攝取、合成及清除過(guò)程；間接作用包括通過(guò)刺激胰島素分泌抑制脂肪細胞脂解、抑制胃排空從而減少腸道甘油三酯吸收，以及作用于腸道交感神經(jīng)信號系統而抑制甘油三酯吸收、干擾脂肪生成及甘油三酯儲存相關(guān)基因的表達等多種途徑。對LEAD系列研究的薈萃分析結果顯示，利拉魯肽可顯著(zhù)降低T2DM患者空腹總膽固醇和甘油三酯水平。Hermansen等進(jìn)行了一項為期3周的隨機雙盲安慰劑對照的交叉研究，T2DM患者隨機分為利拉魯肽組及安慰劑組，對兩組患者的餐后血脂進(jìn)行比較。結果顯示，進(jìn)食富含脂肪餐試驗后，利拉魯肽組患者餐后甘油三酯水平顯著(zhù)降低（AUC0-8h治療比值：0.72，P=0.0004）,且該作用于獨立于利拉魯肽抑制胃排空的作用[11]。

　　3

　　降低血壓

　　GLP-1可通過(guò)心房鈉尿肽（ANP）依賴(lài)性途徑來(lái)降低收縮壓。GLP-1作用于心房心肌細胞上的GLP-1受體，促進(jìn)ANP釋放，后者可松弛血管平滑肌并促進(jìn)腎臟排鈉，從而導致血壓下降。對LEAD系列研究的匯總分析顯示，利拉魯肽治療可使T2DM患者收縮壓降低2.6~3.3mmHg，且該降壓作用自治療第2周即開(kāi)始顯現，并在治療期間持續維持[12]。

　　4

　　減輕體重

　　GLP-1RA的減重作用已在臨床試驗中得到充分證實(shí)，其機制可能包括中樞和外周兩種，既可通過(guò)增加中樞神經(jīng)系統飽食信號水平來(lái)增加飽腹感、減少熱量攝入，又可促進(jìn)外周組織白色脂肪棕色化，增加產(chǎn)熱和能量消耗。大量臨床研究已證實(shí)，利拉魯肽可減少T2DM患者內臟脂肪，縮小腰圍，減輕體重。LEAD2研究中，利拉魯肽1.2mg和1.8mg治療26周可使T2DM患者平均體重分別下降2.6和2.8kg，且以?xún)扰K脂肪減少為主[6]。

　　5

　　抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

　　GLP-1RA可通過(guò)直接或間接途徑減少動(dòng)脈粥樣硬化，保護血管。其中，直接途徑主要包括增加血管內皮細胞的NO產(chǎn)生，降低活性氧及炎癥反應；抑制血管平滑肌細胞的增殖；抑制巨噬細胞中泡沫細胞的形成。動(dòng)物研究還發(fā)現，活性GLP-1具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，可預防動(dòng)脈粥樣硬化損傷進(jìn)展；利拉魯肽可抑制小鼠早期、低負荷動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展[13]。Balestrieri等進(jìn)行的臨床研究顯示，腸促胰素治療可改善T2DM患者的斑塊穩定性指標[14]。

　　6

　　對心臟的直接保護作用

　　GLP-1可直接作用于心肌GLP-1受體，抑制心肌細胞凋亡。在小鼠心肌梗死模型中，與安慰劑相比，利拉魯肽預處理治療7天顯著(zhù)減少小鼠心肌梗死面積，明顯增加心輸出量，并顯著(zhù)提高生存率[15]。陳韻岱教授等的臨床研究顯示，ST段抬高心梗患者在PCI術(shù)前30分鐘給予利拉魯肽1.8mg治療，可顯著(zhù)改善患者術(shù)后的左室功能[16]，提示該藥對缺血損傷后的心臟具有保護作用。

　　三、臨床研究數據：利拉魯肽對心血管疾病風(fēng)險的影響

　　2015年Caterson等[17]對26項利拉魯肽體重管理研究(n=5908)及T2DM研究(n=8259)的數據進(jìn)行薈萃分析，以探索利拉魯肽對主要不良心血管事件（MACE，定義為心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）的影響。結果顯示，與對照組相比，利拉魯肽在體重管理研究和T2DM研究中MACE的風(fēng)險比（HR）分別為0.45[0.18;1.10]和0.64[0.35,1.15]；而體重管理+T2DM研究的分析顯示，利拉魯肽可顯著(zhù)降低MACE風(fēng)險達43%，HR為0.57[0.35,0.94]（圖2）。該薈萃分析結果提示，利拉魯肽治療具有心血管安全性、甚至可能帶來(lái)獲益。

　　圖2.利拉魯肽對主要不良心血管事件的影響

　　2016年新發(fā)布的利拉魯肽心血管結局研究（CVOT）——LEADER研究結果表明，與常規治療聯(lián)合安慰劑相比，高心血管疾病風(fēng)險T2DM患者在常規治療基礎上聯(lián)用利拉魯肽治療心血管獲益明顯，MACE風(fēng)險顯著(zhù)下降13%（P=0.01）[18]。這項設計良好的CVOT研究為利拉魯肽的心血管安全性提供了有力證據，并使利拉魯肽成為首個(gè)被證實(shí)可改善T2DM患者心血管結局的GLP-1RA類(lèi)藥物，在糖尿病治療研究領(lǐng)域具有里程碑式意義。

　　結語(yǔ)

　　對T2DM患者多重心血管危險因素進(jìn)行綜合管理可顯著(zhù)降低心血管疾病風(fēng)險。GLP-1RA利拉魯肽具有降糖、降壓、減重、改善血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等多重作用，全面干預T2DM患者的心血管危險因素，從而帶來(lái)良好的心血管獲益。臨床試驗證據顯示，利拉魯肽可降低T2DM患者主要不良心血管事件風(fēng)險，改善心血管結局。