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自身炎癥綜合征的研究進(jìn)展

2017-04-22 來(lái)源:國際皮膚性病學(xué)雜志  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征:是一種常染色體顯性遺傳病。該疾病由位于12p13.3染色體上編碼p55的腫瘤壞死因子受體基因TNFRSF1A突變所致,因此,將其命名為腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征。

   自身炎癥綜合征又稱(chēng)自身炎癥發(fā)熱綜合征、遺傳性周期發(fā)熱綜合征,是一組遺傳性復發(fā)性非侵襲性炎癥性疾病,特點(diǎn)為炎癥性反應物質(zhì)升高,但無(wú)自身抗體及自身反應性T淋巴細胞增多。臨床上多表現為反復發(fā)作的發(fā)熱、關(guān)節痛、皮疹、關(guān)節炎等癥狀。主要包括以下9種疾病:①腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征;②家族性地中海發(fā)熱;③高IgD周期性發(fā)熱綜合征;④Blau綜合征;⑤Muckle-Wells綜合征;⑥家族性冷自身炎癥綜合征/家族性冷蕁麻疹綜合征;⑦新生兒多系統炎癥性疾病/慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節綜合征;⑧化膿性無(wú)菌性關(guān)節炎伴壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征;⑨慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎/Majeed綜合征。

  一、病因及發(fā)病機制
 
  1.家族性地中海發(fā)熱:是最常見(jiàn)的自身炎癥綜合征,因大多數病例在地中海地區,命名為“家族性地中海熱”。該疾病是一種常染色體隱性遺傳病,由位于16號染色體短臂(16p13.3)上的致病基因MEFV發(fā)生錯義突發(fā)所致。
 
  2.腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征:是一種常染色體顯性遺傳病。該疾病由位于12p13.3染色體上編碼p55的腫瘤壞死因子受體基因TNFRSF1A突變所致,因此,將其命名為腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征。
 
  3.高IgD周期性發(fā)熱綜合征:是一種以周期性發(fā)熱為特點(diǎn)的常染色體隱性遺傳病。臨床上有類(lèi)似家族性地中海發(fā)熱的癥狀,但伴有血清IgD升高。研究發(fā)現,位于染色體12q24上編碼甲羥戊酸激酶的基因突變導致了該病,最常見(jiàn)的突變點(diǎn)位于V3371,此處的纈氨酸被異亮氨酸取代,導致重組的人甲羥戊酸激酶的穩定性和催化活性下降。
 
  4.Blau綜合征:是一種常染色體顯性遺傳的系統性肉芽腫病。由位于16號染色染色體上的(16q12)CARD基因突變所致。
 
  5.相關(guān)自身炎癥綜合征:包括Muckle-Wells綜合征、家族性冷自身炎癥綜合征及慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節綜合征,均為常染色體顯性遺傳。相關(guān)自身炎癥綜合征基因突變可導致Cryopyrin蛋白的NOD結構域異常,進(jìn)而引起IL-1β和IL-18的分泌增加,導致臨床上出現周期性發(fā)熱的特點(diǎn)。
 
  6.化膿性無(wú)菌性關(guān)節炎伴壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征:是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病,由編碼CD2結合蛋白的脯氨酸/絲氨酸/蘇氨酸磷脂酶反應蛋白1(PSTPIP-l)基因突變引起。
 
  7.慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎/Majeed綜合征:是一種常染色體隱性遺傳病。目前認為,本病為脂質(zhì)2基因突變所致。
 
  二、臨床表現、診斷及治療
 
  1.家族性地中海發(fā)熱:最常見(jiàn)的臨床表現為反復發(fā)作的間斷發(fā)熱、腹膜炎、關(guān)節炎、肌痛、皮疹等癥。丹毒樣紅斑是皮膚損害的特征性表現。目前治療,首選藥物為秋水仙堿,>12歲的患者秋水仙堿劑量為每天1.0~2.4mg,分1~2次服用,長(cháng)期應用可減緩腎淀粉樣變的進(jìn)展和腎小球的不可逆性損害。間斷發(fā)熱可采用非甾體抗炎藥控制癥狀。難治性家族性地中海發(fā)熱及不能耐受秋水仙堿治療的患者可選用長(cháng)效白細胞介素(IL)1抑制劑。
 
  2.腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征:臨床表現為反復發(fā)作的發(fā)熱、肌痛、皮疹、關(guān)節痛、腹痛和結膜炎,最常見(jiàn)和最顯著(zhù)的皮膚表現是離心性痛性游走性紅斑,可與肌痛受累域重疊。最為嚴重的并發(fā)癥為繼發(fā)性淀粉樣變性,其中腎臟淀粉樣變最為常見(jiàn),蛋白尿是最早的癥狀。目前推薦的治療方案為潑尼松每日1mg/kg晨起頓服,7~10d后逐漸減量,同時(shí)服用非甾體抗炎藥減輕癥狀。依那西普25mg皮下注射,每周2次,可減少發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間,同時(shí)減少糖皮質(zhì)激素的用量及不良反應。
 
  3.高IgD周期性發(fā)熱綜合征:臨床表現為全身淋巴結腫大、腹部不適、多關(guān)節疼痛、口腔潰瘍或皮疹、血清IgD及IgA升高等。皮膚表現呈多形性,可見(jiàn)紅斑、丘疹、風(fēng)團、紅色結節,部分患者可出現紫癜。皮損組織病理檢查提示血管炎改變。該病目前尚無(wú)有效的療法。
 
  4.Blau綜合征:主要表現為累及關(guān)節、皮膚和葡萄膜的非干酪樣肉芽腫性炎癥(關(guān)節炎、皮膚炎和葡萄膜炎三聯(lián))。皮疹通常為首發(fā)癥狀,臨床表現為苔蘚樣棕紅色的丘疹、結節,常位于軀干或四肢,皮損可融合,反復發(fā)作易形成瘢痕。魚(yú)鱗病樣的皮疹見(jiàn)于90%的患者。目前尚無(wú)治療這種疾病的臨床對照研究。長(cháng)期的免疫抑制劑治療可防止眼部及關(guān)節的永久性損傷。聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素,應從大劑量潑尼松龍開(kāi)始(1mg/kg),以獲得較好的療效。非甾體抗炎藥可用于輕型患者以控制臨床癥狀。
 
  5.家族性冷自身炎癥綜合征:常在暴露于較冷的環(huán)境時(shí)觸發(fā),最常見(jiàn)的為蕁麻疹,其次為關(guān)節痛。特點(diǎn)是患者在遇冷后1~2h內出現發(fā)熱、關(guān)節腫痛和蕁麻疹,常于24h內癥狀消失。治療主要以預防為主,保暖、避免感冒,急性期注意臥床休息,糖皮質(zhì)激素及長(cháng)期的IL-1拮抗劑治療有效。
 
  6.Muckle-Wells綜合征:臨床表現以蕁麻疹、進(jìn)行性感音性耳聾和淀粉樣變?yōu)橹饕攸c(diǎn)。青春期開(kāi)始出現感覺(jué)神經(jīng)聽(tīng)力喪失,逐漸發(fā)展至耳聾。典型的皮膚表現為蕁麻疹,部分患者有口腔、外陰潰瘍、魚(yú)鱗病等。目前的治療主要是對癥處理和IL-1拮抗劑(阿娜白滯素100mg/d,皮下注射)。
 
  7.新生兒多系統炎癥性疾病:患者出生后即出現皮疹、慢性腦膜炎和關(guān)節炎三聯(lián)征。反復低熱,所有患者均有皮疹,為無(wú)瘙癢性蕁麻疹。治療主要為阿娜白滯素100mg/d皮下注射,每日1次。采用糖皮質(zhì)激素、依那西普、沙利度胺或抗IL-6受體的單克隆抗體治療亦可減緩病情發(fā)展。
 
  8.化膿性無(wú)菌性關(guān)節炎伴壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征:臨床表現為化膿性無(wú)菌性關(guān)節炎、囊腫性痤瘡和壞疽性膿皮病。常在幼兒期起病,表現為自限性化膿性關(guān)節炎。皮膚癥狀多在l0~20歲時(shí)出現,表現為反復發(fā)作的侵襲性潰瘍性損害,多累及下肢。該病治療目前仍具有挑戰性,關(guān)節炎發(fā)作時(shí)對癥治療。糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、環(huán)孢素、他克莫司也可用于治療該病,但療效甚微。
 
  9.慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎:是一種好發(fā)于兒童和青少年的自身炎癥性骨病,常伴有反復發(fā)熱,可表現為伴或不伴局部紅腫的骨痛。其他受累器官包括皮膚、眼睛、胃腸道系統。皮膚表現為炎癥性皮膚病及銀屑病皮損。診斷主要是排除性診斷,治療為經(jīng)驗性治療。非甾體抗炎藥常作為一線(xiàn)用藥,其次是糖皮質(zhì)激素、柳氮吡啶、甲氨蝶呤、抗TNF制劑(通常是依那西普或英夫利西單抗)及雙膦酸鹽(通常是帕米膦酸二鈉)。
 
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