根據既往文獻報道，BRAF突變結直腸癌肝轉移患者出現LLD（局限肝臟轉移）的可能性較低（28%-41%），更易出現腹膜種植轉移，生物學(xué)行為較差。BRAF突變的轉移性結直腸癌（mCRC）患者接受手術(shù)切除后中位無(wú)復發(fā)生存（RFS）及總生存（OS）均明顯短于BRAF野生組。獲得手術(shù)根治切除的BRAF突變結直腸癌肝轉移（CRLM）的生存期仍明顯長(cháng)于非手術(shù)治療者。

2019年在BJS[1]發(fā)表了一項法國多中心的匹配性研究，FRENCH、ACHBT以及AGEO三個(gè)協(xié)作組在2012年至2016年間經(jīng)外科切除的CRLM患者納入了研究。

主要研究結果

研究回顧了2012年至2016年間FRENCH、ACHBT以及AGEO三個(gè)協(xié)作組進(jìn)行外科切除的無(wú)肝外轉移的CRLM患者。納入BRAF突變型患者66例(其中V600E突變55例，非V600E突變11例)，BRAF野生型183例納入匹配組，最終研究共納入249例患者。隨訪(fǎng)時(shí)間6個(gè)月以上。主要研究終點(diǎn)是OS及無(wú)病生存（DFS）。

一般臨床資料顯示：BRAF突變更多見(jiàn)于右半結腸癌患者（P=0.032），BRAF突變組RAS突變比例低（P<0.001），微衛星不穩定（MSI）比例明顯高（P<0.001）。

BRAF突變型患者的1年及3年DFS率分別為46%及19%，BRAF野生型患者的1年及3年DFS率分別為55.4%及27.8%，中位DFS分別為10個(gè)月和13個(gè)月。兩組患者DFS差異不具有統計學(xué)意義（P=0.430）。

BRAF突變型患者的1年及3年OS率分別為94%及54%，BRAF野生型患者的1年及3年OS率分別為95.8%及82.9%；BRAF突變型患者中位OS為52.7個(gè)月，BRAF野生型患者未達到中位OS。兩組OS差異具有統計學(xué)意義（P=0.004）（圖2）。

全組患者中共有158例患者出現復發(fā)，BRAF突變組44例（66.7%），BRAF野生組114例（62.3%），兩組復發(fā)率無(wú)統計學(xué)差異(P=0.527)。

但是，出現復發(fā)后，BRAF突變組更容易出現多器官復發(fā)(P=0.034)，更不容易有機會(huì )接受二次手術(shù)，且長(cháng)期生存顯著(zhù)差于BRAF野生型患者（中位生存23個(gè)月vs44?3個(gè)月，P=0.050）。

經(jīng)過(guò)多因素分析后發(fā)現，BRAF突變不是影響DFS獨立危險因素（HR1.16,95%CI0.72-1.5;P=0.547）。此外，原發(fā)灶淋巴結轉移（HR2.09,1.19-3.69;P=0.010）、雙葉分布（HR1?76,1?04to2?99;P=0.037）、6個(gè)周期以上的術(shù)前化療（HR1.85,1.13-3.05;P=0.015）、肝切除術(shù)后嚴重并發(fā)癥（HR1.99,1.12-3.54;P=0.019）以及病理反應率低（HR1.65,1.03-2.65;P=0.036）是影響DFS的獨立危險因素（表2）。

但是多因素分析顯示，BRAF突變是影響OS的獨立危險因素（HR2.21,1.03-3.69;P=0.041）。此外，右半結腸癌（HR2.30,1.07-4.96;P=0.033）、分期肝切除（HR2.65,1.11-6.33;P=0.028）和病理反應率低(HR3.51,1.58-7.81;P=0.002)亦是影響OS的獨立危險因素（表3）。

討論

根據既往文獻報道，BRAF突變型患者術(shù)后復發(fā)率高，集中于術(shù)后第1年內。但是，本研究發(fā)現，BRAF突變并不顯著(zhù)增加LLD結直腸癌肝轉移患者術(shù)后復發(fā)率，但是BRAF突變對OS還是有顯著(zhù)影響。總生存時(shí)間短的原因可能與BRAF突變患者術(shù)后一旦出現復發(fā)，容易出現廣泛轉移，且再次接受局部治療的機會(huì )比較少有關(guān)。