（一）

大家都知道，免疫治療是抗癌藥物的第三次革命（前兩次是化療和靶向治療）。它給很多患者，尤其是晚期癌癥患者帶來(lái)了新的希望。

但免疫治療有很多特殊性，和化療或靶向藥比起來(lái)，無(wú)論是原理，臨床效果還是副作用都非常不一樣。科學(xué)家和醫生需要重新學(xué)習，而患者則要避免一些認知誤區。

大眾對免疫治療最大的誤區之一，就是以為免疫治療起效后，肯定很快腫瘤就會(huì )縮小。

在化療和靶向藥年代，最常見(jiàn)的評判腫瘤藥效果的指標之一，就是客觀(guān)響應率（ORR）。客觀(guān)響應率，簡(jiǎn)單而言，就是用藥后腫瘤顯著(zhù)縮小的患者比例。

化療也好，靶向藥也好，都是直接攻擊癌細胞，因此，如果真的很有效，腫瘤往往會(huì )縮小，而且通常是很快就縮小。因此，以往我們評價(jià)藥好不好，單純看客觀(guān)響應率就八九不離十。

比如，肺癌的一代靶向藥易瑞沙，在EGFR敏感突變患者的臨床試驗中，客觀(guān)響應率達到71%，而化療只有47%。而最新公布數據顯示，三代靶向藥泰瑞沙，用于一線(xiàn)的客觀(guān)響應率更是達到了80%。

類(lèi)似的，《我不是藥神》里出現的靶向藥格列衛，用于費城染色體突變陽(yáng)性白血病的時(shí)候，客觀(guān)響應率超過(guò)了85%。

所以對適用的患者，它們都是非常好的藥物。

（二）

回到開(kāi)頭讀者的問(wèn)題，如果在化療或靶向藥物時(shí)代，用藥后腫瘤不縮小，甚至變大，那確實(shí)就說(shuō)明療效不是特別好。要考慮原發(fā)耐藥的可能，積極尋求別的治療手段。

但到了免疫治療時(shí)代，情況發(fā)生了很大的變化，答案就沒(méi)那么簡(jiǎn)單了。

如果把以前化療和靶向藥的經(jīng)驗，生硬地套在免疫治療上，可能會(huì )導致錯誤的判斷和決定。

臨床研究發(fā)現，有些患者使用PD-1抑制劑后，雖然腫瘤短期內沒(méi)有縮小，甚至變大了，但長(cháng)期跟蹤發(fā)現，免疫療法其實(shí)起效了，患者能實(shí)現長(cháng)期生存！

比如，2019年發(fā)表在《臨床癌癥研究》上的一篇論文顯示，患者使用免疫藥后，一開(kāi)始腫瘤沒(méi)有縮小的患者，即使用藥一段時(shí)間后停藥，依然有30%左右能存活超過(guò)5年。而且到后期生存曲線(xiàn)是平的，說(shuō)明這些患者大概率會(huì )長(cháng)期存活，甚至臨床治愈，成為“超級幸存者”。

這是怎么回事呢？為什么免疫藥物起效后，有時(shí)候腫瘤不縮小呢？

一個(gè)重要的原因，是免疫藥物并不是直接殺死癌細胞，而是靠激活免疫細胞來(lái)殺傷癌細胞。

激活免疫細胞的一個(gè)重要過(guò)程，就是讓更多的免疫細胞進(jìn)入腫瘤組織，就像把更多的士兵送到戰場(chǎng)！因此，免疫藥物成功的時(shí)候，通常腫瘤里面的免疫細胞會(huì )大大增多，在局部攻擊癌細胞。

這當然是很好的事情，但問(wèn)題是，在CT這樣的影像學(xué)檢查中，根本分不清楚腫瘤里面是好的免疫細胞，還是壞的癌細胞。表面上看，腫瘤或許紋絲未動(dòng)，甚至可能還因為涌入了大量免疫細胞，變大了！

這就是免疫治療中出現的一種特別現象，叫做“假性進(jìn)展”。

看起來(lái)腫瘤長(cháng)大了，治療失敗，但其實(shí)恰恰相反，這時(shí)候的免疫治療是有效的。

因此，單獨看客觀(guān)響應率，可能會(huì )低估從免疫治療中獲益的患者比例。

（三）

免疫治療真正厲害的，不在于短期是否縮小腫瘤，而在于長(cháng)期給患者帶來(lái)的生存優(yōu)勢。

事實(shí)上，化療也好，靶向藥也好，免疫藥也好，判斷抗癌藥效果的黃金標準，從來(lái)都不是客觀(guān)響應率，而是總生存期！

讓癌癥患者長(cháng)期存活，甚至變成像高血壓，糖尿病那樣長(cháng)期可控的慢性病，才是我們努力的最終方向。

但最近的一項研究發(fā)現，在2008-2012年間FDA批準的36個(gè)抗癌新藥中，高達18個(gè)（50%）其實(shí)都沒(méi)有能夠真正顯著(zhù)延長(cháng)患者壽命。很多抗癌藥能縮小腫瘤，但卻并沒(méi)有讓患者活得更久。

這樣的藥顯然不夠好！

免疫藥物的出現，第一次讓我們看到了把晚期癌癥變成慢性病的希望。

最早的CTLA4抑制劑Yervoy，讓20%左右最晚期的黑色素瘤患者成了“超級幸存者”，10多年來(lái)戰勝癌癥，重拾健康。

CTLA4抑制劑治療黑色素瘤患者生存期圖

PD-1抑制劑看起來(lái)也是如此。

目前免疫治療晚期非小細胞肺癌的最長(cháng)時(shí)間的跟蹤來(lái)自納武利尤單抗（俗稱(chēng)O藥）。

在代號為CA209-003的研究發(fā)現，使用Nivolumab的晚期非小細胞肺癌患者，預計5年總生存率達16%，而歷史上，這個(gè)數字僅僅是5%左右。免疫治療把長(cháng)期存活患者提高了幾倍！

更值得一提的是，這些5年存活者中，多數在免疫治療完成后沒(méi)有再接受任何其它治療，證明了免疫治療起效后具有持續性，和靶向藥物通常很快出現耐藥非常不同。

這些患者是否被徹底治愈？現在不好說(shuō)，因為跟蹤時(shí)間還不夠久。但我相信，隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間越來(lái)越長(cháng)，這其中會(huì )出現不少“超級生存者”。

總而言之，開(kāi)發(fā)新型抗癌藥，我們不應該只簡(jiǎn)單關(guān)注腫瘤縮小。無(wú)論帶不帶瘤，讓患者的長(cháng)期生存，把癌癥變成慢性病，才是我們的終極目標！