近些年，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)調控的生物醫藥研發(fā)越來(lái)越火爆。去年，首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在中國獲批上市。它的出現是癌癥免疫治療的一個(gè)重大突破。它釋放了人體免疫系統的“剎車(chē)”，從而對腫瘤發(fā)動(dòng)一場(chǎng)有效的攻擊。然而，這些療法并非對所有人都有效，且經(jīng)常伴有嚴重的副作用。因此，基于對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的潛在反應對患者進(jìn)行分層可以使癌癥治療更加個(gè)性化。在了解抗腫瘤免疫調節（免疫系統對抗腫瘤）的過(guò)程中，研究人員發(fā)現了腸道微生物組的重要性。然而，潛在的分子機制仍然沒(méi)有明確。

現在，一項由SanfordBurnhamPrebys醫學(xué)研究所主導、40多名科學(xué)家和三家醫院參與的全球性合作已經(jīng)證明，腸道微生物組和免疫系統的抗腫瘤能力之間存在因果關(guān)系。科學(xué)家們確定了包含11種菌株的“雞尾酒”療法，它能激活免疫系統并延緩小鼠黑色素瘤的生長(cháng)。該研究還指出了未折疊蛋白反應(UPR)的作用，這是一種維持蛋白質(zhì)健康(穩態(tài))的細胞信號通路。在對免疫檢查點(diǎn)治療有反應的黑色素瘤患者中觀(guān)察到UPR降低，這表明UPR可以作為將患者分層的潛在標志物。這項研究已發(fā)表在4月2日的《NatureCommunications》上。

美國芝加哥大學(xué)醫學(xué)院的癌癥免疫治療教授ThomasGajewski博士說(shuō)：“免疫療法延長(cháng)了很多癌癥患者的生命。然而，我們現在看到的這些令人難以置信的效果僅僅是冰山一角。通過(guò)研究對治療反應與耐藥性機制，我們最終可以擴大受益于免疫療法的患者數量。這項研究為實(shí)現這一目標邁出了重要的一步。研究人員已將UPR確定為腸道微生物組與抗腫瘤免疫之間的重要聯(lián)系。鑒于先前的研究表明宿主微生物組在檢查點(diǎn)阻斷免疫治療的療效中起著(zhù)因果作用，因此，這項新發(fā)現的機制有助于選擇對治療見(jiàn)效的患者，并幫助開(kāi)發(fā)新型療法。”

根據美國癌癥協(xié)會(huì )的說(shuō)法，盡管免疫檢查點(diǎn)療法顯著(zhù)提高患者的存活率，但轉移性黑色素瘤仍然是最致命的皮膚癌。即使被用作聯(lián)合療法的一部分，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也只對一半的患者有效，而這些見(jiàn)效的患者也可能會(huì )出現自身免疫相關(guān)的副作用以及有限的持久性（患者對治療有反應的時(shí)間長(cháng)度）等情況，有時(shí)患者還會(huì )對治療產(chǎn)生耐藥性。越來(lái)越多的證據支持腸道微生物組在有效免疫治療中的作用：抗生素和特定益生菌能降低治療效果，而某些細菌菌株則會(huì )增強療效。該研究為這些觀(guān)察結果提供了新的線(xiàn)索。

研究通訊作者、SanfordBurnhamPrebys醫學(xué)研究所教授Ze'evRonai博士說(shuō)：“我們的研究建立了微生物組和抗腫瘤免疫療法之間的正式聯(lián)系，并指出了UPR在這一過(guò)程中的作用，以及解答了該領(lǐng)域長(cháng)期存在的一個(gè)問(wèn)題。這些結果還確定了一系列可以開(kāi)啟抗腫瘤免疫力的細菌菌株，以及可用于將黑色素瘤患者進(jìn)行分層的生物標志物，從而選擇合適的檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)進(jìn)行治療。”

"無(wú)聊的"的小鼠帶來(lái)令人興奮的結果

Ronai將實(shí)驗室的大部分精力都投入到理解癌癥如何響應壓力以及對治療產(chǎn)生的耐藥性。作為這項研究的一部分，他和他的團隊正在研究一種缺乏環(huán)指蛋白5(RNF5)基因的小鼠模型，RNF5是一種泛素連接酶，可以幫助清除不適當折疊或受損的蛋白質(zhì)。雖然這些分子特征對于當前的研究至關(guān)重要，但是小鼠并沒(méi)有表現出該疾病的任何外在特征。

Ronai說(shuō)：“因為這些小鼠沒(méi)有明顯的表型，所以我們稱(chēng)它們?yōu)?lsquo;無(wú)聊的小鼠’。”

然而，當這些缺乏RNF5的小鼠擁有完整的免疫系統和腸道微生物組時(shí)，它們就能抑制黑色素瘤的生長(cháng)；而用抗生素雞尾酒作用于小鼠，或將它們與普通野生同伴共同喂養，就會(huì )使抗腫瘤免疫力表型消失，并因此消除了腫瘤排斥。這表明腸道微生物組在抗腫瘤免疫中的重要作用。通過(guò)繪制參與這一過(guò)程的免疫組分，研究人員揭示出腸道環(huán)境中的幾個(gè)免疫系統組分，包括toll樣受體和特定的樹(shù)突細胞。UPR的降低在免疫和腸上皮細胞中普遍存在，這足以激活免疫細胞；而UPR信號的降低也與小鼠腸道微生物組的改變有關(guān)。

科學(xué)家們利用先進(jìn)的生物信息學(xué)技術(shù)識別出缺乏RNF5小鼠腸道中富含的11種菌株。將這11種菌株植入到腸道無(wú)菌的小鼠體內，可誘導抗腫瘤免疫反應，減緩腫瘤生長(cháng)。

為了證實(shí)這些結果與人類(lèi)疾病有關(guān)，科學(xué)家們從三組轉移性黑色素瘤患者中獲得了組織樣本。這些患者隨后接受了檢查點(diǎn)抑制劑治療。事實(shí)上，UPR組分(sXBP1,ATF4和BiP)的表達降低與對治療的反應性相關(guān)。這表明在選擇應接受免疫檢查點(diǎn)治療的患者時(shí)，存在潛在的預測性生物標志物。

接下來(lái)，科學(xué)家們計劃確定細菌產(chǎn)生的減緩腫瘤生長(cháng)的物質(zhì)，然后對這些代謝產(chǎn)物進(jìn)行測試，以確定它們增強抗腫瘤免疫的能力，同時(shí)也可以確定用于富集黑色素瘤患者腸道中的益生元。

Ronai說(shuō)：“我們相信，這項研究適用于另一個(gè)有關(guān)抗腫瘤免疫和自身免疫平衡的基本問(wèn)題。因為缺乏RNF5的小鼠也容易發(fā)生腸道炎癥，這是某些免疫檢查點(diǎn)療法的副作用，我們可以利用這個(gè)強大的模型來(lái)研究如何在自身免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，這可以幫助更多的患者從這些非凡的療法中受益。”