為什么需要新的風(fēng)險分級系統？

2008年，INRG提出了一套新的神經(jīng)母細胞瘤分期和風(fēng)險分級方案。在此之前，神經(jīng)母細胞瘤病例主要依照INSS的標準進(jìn)行分期。根據腫瘤可通過(guò)手術(shù)切除的程度，INSS將病例分為一期、二期、三期、四期和4S期。INSS分期主要依據外科治療的標準，沒(méi)有考慮其他因素的影響。由于神經(jīng)母細胞瘤的生物和臨床特征復雜，僅靠INSS分期難以在治療前全面評估腫瘤的發(fā)展和風(fēng)險。為了確定治療方案和預測復發(fā)的可能性，醫生和科研人員需要一個(gè)綜合性的預后評估體系。

為此，國際主要神經(jīng)母細胞瘤研究組織在2004年聯(lián)合開(kāi)展了一個(gè)項目。研究人員將來(lái)自世界各地的臨床試驗結果進(jìn)行比較，以全面評估影響神經(jīng)母細胞瘤預后的因素，并試圖對治療策略達成共識。該項目下設外科、統計、生理和腫瘤轉移四個(gè)委員會(huì )，KathrineMatthay是腫瘤轉移委員會(huì )的主席。除了基于北美和澳大利亞的COG，參與的組織還包括德國兒童腫瘤和血液學(xué)研究組（TheGermanPediatricOncologyandHematologyGroup,GPOH），日本晚期神經(jīng)母細胞瘤研究組（TheJapaneseAdvancedNeuroblastomaStudyGroup,JANB），日本嬰幼兒神經(jīng)母細胞瘤合作研究組（TheJanpaneseInfantileNeuroblastomaCo-operativeStudyGroup,JINCS），國際兒童腫瘤學(xué)歐洲神經(jīng)母細胞瘤研究組（TheInternationalSocietyofPediatricOncologyEuropeNeuroblastomaGroup,SIOPEN）等。一些來(lái)自中國的專(zhuān)家也參與了這個(gè)項目。

基于8800個(gè)病例的統計分析

INRG收集了來(lái)自COG、GPOH、JANB、JINCS和SIOPEN等組織的臨床數據。在納入統計的8800個(gè)病例中，48%來(lái)自北美和澳大利亞，47%來(lái)自歐洲，還有5%來(lái)自日本。這些病例包括在1990–2002年間確診的神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，以下簡(jiǎn)稱(chēng)神母）、節細胞性神經(jīng)母細胞瘤（ganglioneuroblastoma，簡(jiǎn)稱(chēng)節母）和即將成熟型的節細胞性神經(jīng)瘤（ganglioneuroma，簡(jiǎn)稱(chēng)節細胞瘤）。所有病例的確診年齡都在21歲以下。

以無(wú)病生存率為標準（event-freesurvival,EFS），INRG考慮了35個(gè)潛在風(fēng)險因素，并確定13個(gè)因素進(jìn)行統計分析。研究人員發(fā)現，INSS分期、確診年齡、組織學(xué)特征、腫瘤分化程度、MYCN擴增狀態(tài)、染色體11q狀態(tài)和DNA倍性等七個(gè)因素對預后的影響最大。INRG將病例依預后因素分為16組，并根據五年無(wú)病生存率的差異，將各組病例劃為四個(gè)風(fēng)險等級：

極低危，五年無(wú)病生存率超過(guò)85%，包括28.2%的病例；

低危，五年無(wú)病生存率在75%和85%之間，包括26.8%的病例；

中危，五年無(wú)病生存率在50%和75%之間，包括9.0%的病例；

高危，五年無(wú)病生存率低于50％，包括36.0%的病例。

INRG的風(fēng)險分級系統較為復雜。在介紹具體的分級方案之前，我們先對一些預后因素進(jìn)行講解。

分期：為了方便外科治療，INRG也定義了一套分期方案。大體來(lái)說(shuō)，我們可以將INSS的分期和INRG的分期對應如下：

INSS的一期→INRG的L1期；

INSS的二期和三期→INRG的L2期；

INSS的四期→INRG的M期；

INSS的4S期→INRG的MS期。

確診年齡：一般來(lái)說(shuō)，確診年齡小是預后的有利因素。有研究表明，用年齡評估預后的好壞，比較理想的分割點(diǎn)應在15–19個(gè)月之間。考慮到操作的可行性，INRG將18個(gè)月（547天）作為定義年齡大小的分割點(diǎn)。對于多數病例而言，確診年齡小于18個(gè)月對預后有利。在綜合考慮其他因素時(shí)，INRG有時(shí)還采用12個(gè)月（365天）作為年齡分割點(diǎn)對某些病例分組，我們會(huì )在后文說(shuō)明。

腫瘤的組織學(xué)特征：腫瘤種類(lèi)、分化程度和有絲分裂核碎裂指數（mitosis–karyorrhexisindex,MKI）等也對預后有重要影響。一般來(lái)說(shuō)，

混雜型的節母和即將成熟型的節細胞瘤有很好的預后。

對于神母和結節型的節母病例，確診年齡在18個(gè)月以下是預后的有利因素。對于確診年齡在18個(gè)月以下的這類(lèi)病例，高M(jìn)KI值病例的無(wú)病生存率相對較低。對于確診年齡在18個(gè)月以上的這類(lèi)病例，腫瘤未分化或分化差的病例的無(wú)病生存率較低。

下面，我們對INSS非四期和四期病例分別介紹其風(fēng)險分級。

INSS非四期病例的風(fēng)險分級

對于非四期病例來(lái)說(shuō)，MYCN基因擴增與否是最重要的預后因素。MYCN不擴增的非四期患者，其五年無(wú)病生存率為87%±1%，總體生存率為95%±1%；而有擴增的患者，其五年無(wú)病生存率為46%±4%，總體生存率為53%±4%（以下各圖中的生存率統計，都為五年生存率）。

盡管二期、三期患者的生存狀況（無(wú)病生存率82%±1%，總體生存率92%±1%）和4S期患者（無(wú)病生存率82%±2%，總體生存率91%±2%）幾乎沒(méi)有差別，但這兩類(lèi)患者的治療方案是不同的。通常4S期的患者需要先進(jìn)行觀(guān)察，而二期和三期患者需要立即手術(shù)，還可能要進(jìn)行化療。

對于二期和三期病例的進(jìn)一步分析表明，確診年齡低于18個(gè)月的患者，其無(wú)病生存率明顯更高（18個(gè)月以下為88%±1%，18個(gè)月以上為69%±3%）。在確診年齡低于18個(gè)月、MYCN不擴增的二期和三期患者中，染色體11q的畸變是最重要的預后因素。當這類(lèi)患者有11q畸變時(shí)，無(wú)病生存率為60%±20%，總體生存率為84%±14%；而無(wú)11q畸變的患者無(wú)病生存率為83%±5%，總體生存率為98%±2%。

在MYCN有擴增的非四期病例中，血清乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase,LDH）的水平又進(jìn)一步?jīng)Q定了預后。LDH的分割點(diǎn)為587U/L，當LDH水平低于587U/L時(shí)，生存狀況較好。

INSS四期病例的風(fēng)險分級

在INRG統計的3425個(gè)四期病例中，確診年齡是最重要的預后因素。確診年齡在18個(gè)月以下的患者，五年無(wú)病生存率為63%±2%，總體生存率為68%±2%；而確診年齡在18個(gè)月以上的患者，五年無(wú)病生存率為23%±1%，總體生存率為31%±1%。在確診年齡高于18個(gè)月的患者中，血清鐵蛋白高于92ng/mL也預示著(zhù)較差的生存狀況。

對于確診年齡在18個(gè)月以下的四期患者，MYCN是否擴增是最重要的預后因素，不擴增的無(wú)病生存率為83%±2%，而擴增的只有26%±4%。在18個(gè)月以下MYCN不擴增的四期患者中，DNA的倍性也和預后相關(guān)，DNA指數大于1.0的無(wú)病生存率為85%±3%，等于或低于1.0的為71%±10%。

INRG的風(fēng)險分級系統

綜合以上分期、確診年齡、組織學(xué)特征、腫瘤分化程度、基因擴增、染色體畸變和倍性等因素，INRG在2008年制訂了新的風(fēng)險分級系統，具體分級方法請參考以下的表格。

對于INRG的風(fēng)險分級和預后，我們還需要作以下說(shuō)明：

本文報告的生存率是基于對1990–2002年間確診的8800個(gè)病例分析得出的。近十幾年來(lái)，神經(jīng)母細胞瘤的治療手段又有了新的進(jìn)展，患者的生存率已經(jīng)有顯著(zhù)提升。

INRG風(fēng)險分級的標準是五年無(wú)病生存率，而不是總體生存率，也就是說(shuō)，這個(gè)分級系統更關(guān)注患者的復發(fā)風(fēng)險。神經(jīng)母細胞瘤病例的無(wú)病生存率和整體生存率緊密相關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，風(fēng)險低的分級不僅有較高的無(wú)病生存率高，也有較高的總體生存率。

INRG的分析表明，確診年齡仍然是決定預后的關(guān)鍵因素。

多數病例的INRG分期可通過(guò)INSS分期直接確定，但INSS的4S期病例要求確診年齡在12個(gè)月以下，而與之相對應的INRG的MS期，則要求確診年齡在18個(gè)月以下。因此，INRG建議對于確診年齡在12–18個(gè)月的MS期患者，其治療方案應同12個(gè)月以下的患者類(lèi)似，同傳統的方案相比，治療強度可以適當降低。

腫瘤的組織學(xué)特征和分化程度是重要的預后因素。一般來(lái)說(shuō)，不同組織特征和分化程度的病例，其治療方案可能有很大差別。因此，醫生應采集足夠的腫瘤樣本，依照統一的標準進(jìn)行病理分析，以保證診斷的準確。

MYCN擴增、11q畸變、腫瘤細胞倍性等基因特征也和預后直接相關(guān)，但應結合分期來(lái)判斷病例的風(fēng)險等級。