近日，發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究中，科學(xué)家們發(fā)現了一種新型的傳送平臺，利用腫瘤微環(huán)境的獨特特性其可以讓類(lèi)似于miRNA鏡像的反義分子進(jìn)入到癌細胞中。這些研究結果提出了開(kāi)發(fā)以miRNA為基礎的抗癌藥物以及靶向性藥物傳遞的一種新模式。

自從發(fā)現microRNAs（miRNAs）在控制人類(lèi)疾病中扮演著(zhù)關(guān)鍵的角色以來(lái)，人們一直希望能夠將這些短片段的非編碼RNA分子轉化為癌癥的一種治療策略。但由于大量的生理和細胞屏障阻止了以miRNA為基礎的療法真正觸及腫瘤細胞，大大阻礙了這一有前景的應用。

現在科學(xué)家們發(fā)現了一種新型的傳送平臺，利用腫瘤微環(huán)境的獨特特性其可以讓類(lèi)似于miRNA鏡像的反義分子進(jìn)入到癌細胞中。這些研究結果提出了開(kāi)發(fā)以miRNA為基礎的抗癌藥物以及靶向性藥物傳遞的一種新模式。研究論文在線(xiàn)發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

論文的資深作者、貝斯以色列女執事醫療中心（BethIsraelDeaconessMedicalCenter）癌癥中心RNA醫學(xué)研究所(iRM)主任FrankSlack博士說(shuō)：“我們一直在努力地證實(shí)當某些關(guān)鍵的miRNAs在細胞中過(guò)表達時(shí)，它們會(huì )引起癌癥。在這篇論文中，我們現在顯示了一個(gè)新的癌癥治療靶點(diǎn)的適用性和有效性。”

在過(guò)去的10年里，Slack一直在調查miRNAs作為癌基因和腫瘤抑制基因的作用，闡明了一些miRNAs對于細胞生長(cháng)、分裂、生存和遷移至關(guān)重要的一些過(guò)程的調控機制，所有這些都可以在癌癥中發(fā)生錯誤。他的研究工作揭示出一些miRNAs是癌癥中的有效靶點(diǎn)。

在這項新研究中，Slack和合著(zhù)者構建出了一種小鼠模型來(lái)研究一種叫做miR-155的miRNA分子。當miR-155過(guò)表達時(shí)，可導致形成一種難于治療的血癌類(lèi)型——彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。“我們猜想借助于一種可與miR-155結合的反義分子，我們可以抑制miR-155的功能，”Slack說(shuō)。當與這一原始的分子結合時(shí)，反義分子可以關(guān)閉RNA的活性。但首先它必須要到達那里。

Slack說(shuō)：“有許多重大的障礙阻礙了觸及這一腫瘤細胞靶標。其中一些障礙包括腎臟對反義分子的清除以及它們在肝臟中的蓄積，肝臟可以吸收所有全身注入的藥物。并且，即便可以觸及目標細胞，這些分子還必須能夠穿過(guò)細胞膜，避免被胞吞作用（endocytosis）降解。如果將我們的反義分子想象成彈頭，那我們還必須要找到合適的‘火箭’來(lái)將它確實(shí)地傳送到靶標處。”

這種“火箭”事實(shí)上是攜帶低pH值誘導跨膜結構的一種肽，這意味著(zhù)只有在細胞處于低pH值的情況下時(shí)，這種肽才會(huì )插入到細胞膜中。腫瘤細胞提供了一個(gè)理想的環(huán)境。

Slack說(shuō)：“不同于正常細胞是通過(guò)糖酵解和氧化磷酸化來(lái)生成能量，癌細胞在高速度的糖酵解之后生成了乳酸。這一獨特的特性導致了酸性的腫瘤微環(huán)境，這是關(guān)鍵所在。當我們將我們的反義分子彈頭附著(zhù)到這一pHLIP肽上時(shí)，它不僅成功地讓自身插入到了腫瘤細胞中，還將反義分子拖到了細胞內。現在這一‘彈頭’可以調度部署，真正地抑制miRNA的功能，控制癌癥生長(cháng)。”

miR-155/DLBCL小鼠模型的腫瘤大小顯示出顯著(zhù)的差異，接受抗miRNA治療的小鼠腫瘤生長(cháng)減慢，生存期延長(cháng)。作者們進(jìn)一步證實(shí)了這種特殊的治療比當前人類(lèi)疾病的治療方法毒性更小。

Slack說(shuō)：“有了這一傳送平臺，我們應該能夠將其他的RNAs轉變?yōu)樗幬锟杉暗陌悬c(diǎn)。低pH值也是存在于腎病、心肌梗死、中風(fēng)和感染以及其他疾病中的一個(gè)問(wèn)題。”

耶魯大學(xué)癌癥中心醫學(xué)腫瘤學(xué)系主任RoyHerbst博士說(shuō)：“這一研究進(jìn)展顯示出巨大的療效，且沒(méi)有任何的短期副作用。在FrankSlack的領(lǐng)導下，生物化學(xué)家、病理學(xué)家、生物醫學(xué)工程師和基礎科學(xué)家們展開(kāi)了積極的合作，證實(shí)了跨學(xué)科轉化研究在推動(dòng)生物醫學(xué)發(fā)現走向患者醫療中所具有的巨大價(jià)值。希望這種治療變體形式可以很快地進(jìn)入到臨床試驗。”

貝斯以色列女執事醫療中心主任PierPaoloPandolfi博士說(shuō)：“在這項新工作中，Slack博士邁出了至關(guān)重要的一步，演示了在未來(lái)幾年的癌癥治療中如何有效靶向一些miRNAs。miRNAs和其他的非編碼RNAs是我們尋求個(gè)體化癌癥治療最有前景的途經(jīng)，有了這一新型的傳遞平臺，我們將開(kāi)始在人體中測試這些藥物。”