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Nature:利用靶向KRAS突變基因的外泌體治療胰腺癌

2018-05-31 來(lái)源:基因谷  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)系實(shí)習生SushrutKamerkar博士說(shuō),“從根本上說(shuō),CD47發(fā)起一種‘不要吃我’的信號來(lái)抑制吞噬作用。我們鑒定出CD47如何阻止外泌體在血液循環(huán)中被清除,并且促進(jìn)將它們運送到胰腺癌細胞中。”

外泌體(exosome)是所有細胞釋放出的病毒大小的顆粒。它們天然地存在于血液中。根據來(lái)自美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的一項新的研究,對外泌體進(jìn)行基因操縱可能提供一種新的胰腺癌治療方法。相關(guān)研究結果于2017年6月7日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上,論文標題為“ExosomesfacilitatetherapeutictargetingofoncogenicKRASinpancreaticcancer”。論文通信作者為德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)系研究員RaghuKalluri博士。

KRAS蛋白晶體結構,圖片來(lái)自ThomasSplettstoesser/Wikipedia

德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的早期研究已證實(shí)外泌體可被用來(lái)檢測胰腺癌,但是這些最新的發(fā)現揭示出作為一種潛在新的療法,經(jīng)過(guò)基因改造的外泌體可被用來(lái)直接地和特異性地靶向經(jīng)常與胰腺癌相關(guān)的KRAS突變基因。

在這項新的研究中,經(jīng)過(guò)基因修飾的外泌體(被稱(chēng)作iExosome)能夠運送特異性地靶向KRAS突變基因的小RNA分子,從而導致胰腺癌模式小鼠病情緩解,增加它們的總存活率。這些研究人員采用了一種被稱(chēng)作RNA干擾(RNAi)的靶向方法:利用這些天然的納米顆粒(即外泌體)運送小干擾RNA(siRNA)或短發(fā)夾RNA(shRNA)分子來(lái)靶向胰腺癌細胞中的KRAS突變基因,從而影響多種胰腺癌模型的腫瘤負荷和存活。他們證實(shí)外泌體能夠作為一種高效的RNAi載體發(fā)揮作用,這是因為這些納米大小的囊泡(即外泌體)輕松地在體內遷移和進(jìn)入靶細胞(包括癌細胞)中。

作為一種分子通斷開(kāi)關(guān)的KRAS發(fā)生突變時(shí)會(huì )處于“開(kāi)啟”狀態(tài)。在80%~95%的胰腺導管腺癌(PDAC)當中,這個(gè)基因發(fā)生突變,這也是這種癌癥中最為常見(jiàn)的突變。這些研究人員證實(shí)iExosome能夠運送特異性地靶向KRAS的siRNA和shRNA分子,并且比他們的合成對應物脂質(zhì)體(liposome)更加高效。脂質(zhì)體不具有外泌體表現出的天然復雜性和優(yōu)勢。

德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)助理教授ValerieLeBleu博士說(shuō),“我們的研究提示著(zhù)與脂質(zhì)體相比,外泌體表現出運送siRNA分子和抑制侵襲性胰腺瘤生長(cháng)的優(yōu)異能力。我們也證實(shí)外泌體表面上的CD47存在允許它們躲避來(lái)自循環(huán)單核細胞的吞噬作用。”

CD47是一種參與很多細胞過(guò)程(包括細胞死亡、生長(cháng)和遷移)的蛋白。吞噬作用是被稱(chēng)作巨噬細胞的白細胞用來(lái)消化細胞碎片、外源異物和顆粒的一種過(guò)程。單核細胞是最大類(lèi)型的白細胞,也具有吞噬作用,并且在免疫細胞中發(fā)揮著(zhù)重要作用。

德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)系實(shí)習生SushrutKamerkar博士說(shuō),“從根本上說(shuō),CD47發(fā)起一種‘不要吃我’的信號來(lái)抑制吞噬作用。我們鑒定出CD47如何阻止外泌體在血液循環(huán)中被清除,并且促進(jìn)將它們運送到胰腺癌細胞中。”

盡管采用當前的標準療法,PDAC患者的預后是較差的,因而有效的新療法是迫切需要的。對PDAC開(kāi)展的基因分析表明KRAS基因突變在絕大多數患者體內發(fā)生,并且在癌癥起始、進(jìn)展和轉移中發(fā)揮著(zhù)顯著(zhù)的作用。盡管存在其他的基因缺陷,在小鼠體內利用基因操縱抑制致癌的KRAS基因會(huì )阻止腫瘤進(jìn)展。在此之前,開(kāi)發(fā)一種直接的特異性地靶向KRAS的方法是遙不可及的。

這些研究人員也證實(shí)一種被稱(chēng)作巨胞飲(macropinocytosis)的細胞過(guò)程促進(jìn)發(fā)生KRAS基因突變的癌細胞攝取外泌體。巨胞飲參與細胞清除營(yíng)養物和囊泡。

Kamerkar說(shuō),“與之前的發(fā)現相一致的,由于增加的巨胞飲過(guò)程,達到胰腺的外泌體數量增加可能為外泌體進(jìn)入KRAS相關(guān)的癌細胞提供進(jìn)一步的優(yōu)勢。盡管胰腺瘤存在致密的基質(zhì),我們的結果也支持癌細胞高效地攝取iExosome。還需開(kāi)展進(jìn)一步的研究以便更好地理解通過(guò)巨胞飲進(jìn)入細胞中的外泌體是否具有其他的可能增強它們的抗腫瘤能力的特征。”

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