與任何生物一樣，腫瘤也受自然選擇規則的支配。醫生們利用腫瘤的這一特性，開(kāi)發(fā)了新的腫瘤療法。

大約六年前，意大利都靈大學(xué)（UniversityofTurin）的癌癥生物學(xué)家AlbertoBardelli遇到了研究上的瓶頸。他一直在研究癌癥的靶向治療——一種靶向特定促腫瘤生長(cháng)的突變的藥物。這一戰略似乎很有希望，一些病人也確實(shí)取得了驚人的療效。但是，不可避免地，腫瘤開(kāi)始對這種藥物產(chǎn)生抵抗。Bardelli一次次見(jiàn)證了病人腫瘤的復發(fā)。Bardelli指出，就像是走進(jìn)了一個(gè)死胡同。問(wèn)題不在于特定突變，而在于進(jìn)化本身。不幸的是，我們必須直面進(jìn)化——地球上最強大的力量之一。

研究人員早就知道腫瘤會(huì )進(jìn)化。隨著(zhù)腫瘤的生長(cháng)，突變不斷產(chǎn)生，種群中出現基因表型完全不同的細胞。對化療藥物不起作用的細胞存活下來(lái)，并迅速增殖。因此，無(wú)論使用哪種藥物，腫瘤都能適應，并逐漸形成藥物抵抗。科學(xué)家們難以追蹤這一過(guò)程，因為其在人體內花費數年逐漸形成。倫敦弗蘭西斯克里克學(xué)院（FrancisCrickInstitute）癌癥研究人員CharlesSwanton表示，盡管醫生一直對病人說(shuō)，腫瘤遵循達爾文定律，但學(xué)界并沒(méi)有足夠的證據支持這一結論。

但事情出現了轉機。隨著(zhù)測序技術(shù)以及大規模臨床樣本和數據收集的進(jìn)展，科學(xué)家們一點(diǎn)點(diǎn)解析了癌癥進(jìn)化的軌跡，揭示了藥物抵抗的根源，以及如何克服這個(gè)問(wèn)題。現在科學(xué)家們有了越來(lái)越多的技術(shù)，能夠將這些生物知識轉化為臨床手段。

Bardelli指出，癌癥不斷變化，治療手段也需要隨之不斷改變。本著(zhù)這種精神，他把實(shí)驗室的研究方向轉移到癌癥進(jìn)化上。他的團隊建立了直腸癌對聯(lián)合靶向藥物治療產(chǎn)生響應的模型，利用該模型尋找可能阻斷藥物抵抗的機制。該模型顯示，追蹤和治療癌癥進(jìn)化的可能性很高。

生命之樹(shù)

癌細胞具有豐富的突變。2012年，Swanton等人對來(lái)自2名腎癌患者的多個(gè)活檢切片進(jìn)行序列測定。結果顯示，即使是來(lái)自同一個(gè)患者，也沒(méi)有兩個(gè)樣本的基因是一樣的。研究小組不僅檢查了原發(fā)性腫瘤，還研究了轉移瘤。在一個(gè)患者的樣本中，存在100多個(gè)突變，且僅有三分之一的突變是所有樣本共有的。

研究者們可以根據同一患者不同突變類(lèi)型的癌癥細胞的關(guān)系，識別出進(jìn)化過(guò)程，畫(huà)成發(fā)育進(jìn)化樹(shù)，并追溯到同一個(gè)原始祖細胞。在首批惡性細胞中發(fā)生的突變，位于進(jìn)化樹(shù)的主干上，這些突變會(huì )存在于所有腫瘤細胞中。之后才發(fā)生的突變則僅會(huì )存在于進(jìn)化樹(shù)的分支上。Swanton表示，如果想清除腫瘤，就必須靶向進(jìn)化樹(shù)主干中的突變。

目前已經(jīng)有一些靶向主干突變的療法，這種療法往往在治療初期療效顯著(zhù)。但之后，還是會(huì )形成抵抗。Swanton表示，常規的想法往往是腫瘤越小越好，但這種治療會(huì )遺留很多問(wèn)題。這一過(guò)程會(huì )將耐藥細胞篩選留存下來(lái)。Swanton認為，可以同時(shí)攻擊幾個(gè)主干突變，畢竟一個(gè)腫瘤細胞能抵抗幾種靶向不同突變的藥物的可能性非常小。

一種方法是聯(lián)用靶向治療。“理論上，聯(lián)合療法應該有效。”約翰霍普金斯西德尼基梅爾癌癥中心（JohnsHopkinsSidneyKimmelComprehensiveCancerCenter）的癌癥遺傳學(xué)家BertVogelstei這樣說(shuō)道。事實(shí)上，他和哈佛大學(xué)（HarvardUniversity）進(jìn)化生物學(xué)家MartinNowak對這一策略進(jìn)行建模發(fā)現，兩種藥物抵抗機制不同的靶向藥物聯(lián)用，足以控制轉移性癌癥。對于有很多轉移瘤的患者，Vogelstein建議采用三種藥物聯(lián)合治療。

研究人員已經(jīng)在臨床上測試靶向藥物組合。然而，Swanton指出，對于大多數突變并沒(méi)有靶向藥物。現有藥物的聯(lián)用毒副作用是否明顯增強，也并不明確。所以Swanton目前聚焦免疫療法——幫助免疫系統識別和殺傷癌細胞。

免疫系統通過(guò)識別細胞表面的抗原，識別惡性細胞。癌細胞的基因缺陷有時(shí)會(huì )編碼能引起免疫響應的抗原。但Swanton等人想知道的是，免疫系統對位于進(jìn)化樹(shù)主干和分支上的抗原響應是否有差異。

今年4月發(fā)表的一篇論文中，Swanton等人癌癥基因圖譜數據庫（CancerGenomeAtlas，包含幾千個(gè)癌癥病人的基因數據）的分析發(fā)現，主干突變較多的患者，或者說(shuō)，主干抗原和分支抗原比例較高的患者的生存期更長(cháng)。并且，攜帶較多主干突變的癌癥患者對免疫治療響應更好。這一點(diǎn)完全符合邏輯，因為免疫系統靶向主干抗原時(shí)，能殺傷大部分癌癥細胞。

這項研究仍處于初始階段，但Swanton現在正負責一項研究，確認這一發(fā)現。該研究名為T(mén)RACERx（TrackingCancerEvolutionthroughTreatmentRX）——將隨訪(fǎng)850名肺癌患者的治療過(guò)程。該項目會(huì )記錄腫瘤的突變變化，確定肺癌的進(jìn)化軌跡，以及治療如何影響這一過(guò)程。

Swanton希望利用這些數據，籌集到足夠的資金，測試基于進(jìn)化的治療策略。一種方法是識別腫瘤中的免疫細胞，在實(shí)驗室條件下培養這些細胞，然后將它們注入病人體內，這種方法被稱(chēng)為細胞過(guò)繼轉移。現在已有研究者利用這種策略培養靶向特定抗原的免疫細胞，但Swanton等人會(huì )選擇靶向主干抗原的免疫細胞。

這種策略費用極高，但比起一個(gè)個(gè)靶向治療最終失敗，這種策略成本相對低。Swanton指出，每個(gè)療程的治療，基本要花費1萬(wàn)到10萬(wàn)美元。如果研究人員能夠開(kāi)發(fā)一種治療轉移性癌癥的療法，那么整個(gè)成本-收益模型和健康經(jīng)濟模型會(huì )發(fā)生翻天覆地的變化。從整體來(lái)看，是有助于降低癌癥的診療成本的。

細胞競爭對手

利用癌癥細胞的進(jìn)化規律，可幫助免疫系統清除癌癥細胞。美國Moffitt癌癥中心（MoffittCancerCenter）分子腫瘤學(xué)專(zhuān)家RobertGatenby設立了一個(gè)不那么遙遠的目標：他希望幫助病人與癌共存。上世紀90年代早期，Gatenby就開(kāi)始思考癌癥進(jìn)化的問(wèn)題，當時(shí)他就職于費城福克斯蔡斯癌癥中心（FoxChaseCancerCenter）。他見(jiàn)過(guò)太多癌癥復發(fā)的病人，他覺(jué)得這不像是個(gè)生物問(wèn)題，更像是一種詛咒。“無(wú)論你多努力，癌癥總會(huì )卷土重來(lái)。”但當他開(kāi)始從進(jìn)化的角度思考癌癥時(shí)，這個(gè)問(wèn)題就可以理解了。

Gatenby開(kāi)始嘗試對癌癥的最佳治療策略進(jìn)行數學(xué)建模。他的模型表明，許多腫瘤學(xué)家使用了錯誤的治療策略。通常情況下，醫生會(huì )選擇給予患者最大劑量的化療，以殺死最多的腫瘤細胞，希望在出現抵抗前消滅腫瘤。

但從近幾年的研究表明，在接受治療以前，耐藥細胞株就已經(jīng)存在。只不過(guò)，耐藥細胞的數量較少，這是因為耐藥有代價(jià)，會(huì )影響細胞的機能。然而，大量化療后，耐藥細胞比敏感細胞更有生存優(yōu)勢。為了解釋這個(gè)問(wèn)題，Gatenby把耐藥比喻成傘：如果下雨了，傘是很有用的。但如果不下雨，傘是一個(gè)負擔。Gatenby認為，可以利用細胞群之間的競爭，管理化療劑量和試劑。

最近，他使用兩種乳腺癌小鼠模型測試這一想法的可行性。當他給對照組小鼠使用常規最大劑量化療藥物紫杉醇，治療停止后，腫瘤很快復發(fā)。他們也曾嘗試過(guò)，當腫瘤開(kāi)始縮小時(shí)，停止化療，療效也沒(méi)有提高。第三組小鼠起初接受最高劑量的化療，但一旦動(dòng)物腫瘤開(kāi)始縮小，就減輕劑量。第三組治療方法療效最好，小鼠存活率最高，五分之三的小鼠可以完全停掉化療藥物。這種療法根據腫瘤的響應調整，保持藥物抵抗和敏感細胞之間的平衡（圖“進(jìn)化策略”）。Gatenby的合作者，亞利桑那州立大學(xué)（ArizonaStateUniversity）的生物學(xué)家CarloMaley表示，這是癌癥生物學(xué)一個(gè)令人振奮的進(jìn)展，因為這種療法治療非常簡(jiǎn)單。

2015年5月，Moffitt癌癥中心開(kāi)展了試點(diǎn)研究，測試這種適應性療法能否幫助治療前列腺癌。醫生們會(huì )監測病人的PSA（prostatespecificantigen,前列腺特異抗原）——前列腺癌進(jìn)展的標志物。然后，根據檢測結果，確定是使用常規治療或是停止治療。研究人員研究了過(guò)去的間歇療法，不過(guò)間歇療法遵循嚴格的周期控制。適應性治療中，治療周期由腫瘤響應決定。Gatenby也計劃使用試驗中的分子學(xué)和臨床數據來(lái)建立電腦模型，以用于指導未來(lái)的適應性治療。

雙重束縛

很多基于癌癥進(jìn)化理論的療法的研究正在進(jìn)行中。1月，馬薩諸塞州總醫院胸部腫瘤學(xué)家JeffreyEngelman等人在《新英格蘭醫學(xué)期刊》（TheNewEnglandJournalofMedicine）中詳細解析了一位52歲轉移性肺癌女性患者的案例。該患者的腫瘤中ALK蛋白出現突變，因此醫生首先使用克里唑蒂尼阻斷ALK蛋白的作用。前18個(gè)月，患者響應良好。但后來(lái)癌癥復發(fā)。第二代療法也失敗了，所以醫生開(kāi)始使用仍處于臨床試驗的第三代療法。三代療法在最初一段時(shí)間有效，但不到一年，該患者出現肝臟衰竭，不得不住院治療。然后醫生發(fā)現，三代治療使患者的腫瘤出現了一個(gè)新的突變，該突變讓腫瘤再次對克里唑蒂尼敏感了起來(lái)。當他們再次使用克里唑蒂尼治療時(shí)，患者的肝臟恢復了，病情有了好轉，最后順利出院。

對于Engelman博士等人來(lái)說(shuō)，該患者對唑蒂尼恢復敏感是個(gè)幸運的意外。但研究人員可以刻意地使用這種策略來(lái)治療腫瘤。Gatenby稱(chēng)這策略為進(jìn)化的雙重束縛，他這樣解釋道：如果你通過(guò)引進(jìn)鷹來(lái)控制老鼠的數量，那么那些喜歡躲藏在草叢中的老鼠就獲得了生存優(yōu)勢。此時(shí)，你再引進(jìn)蛇來(lái)對付那些愛(ài)隱蔽在草叢中的老鼠，那么喜歡在開(kāi)闊空間活動(dòng)的老鼠就獲得了生存優(yōu)勢。這時(shí)，再引入鷹，就能有效解決這些老鼠。同樣的想法也適用于癌癥。使用療法A，留下對療法B更敏感的細胞。然后，療法A和療法B交替使用。Gatenby表示，這并不是簡(jiǎn)單的打地鼠，而是有效利用了癌癥的動(dòng)態(tài)進(jìn)化特點(diǎn)。

澳大利亞PeterMacCallum癌癥中心的癌癥研究人員BenSolomon也計劃測試這一策略的有效性。很多肺癌患者攜帶EGFR基因突變。現在市面上已有一些通過(guò)認證的、靶向EGFR突變的藥物，但腫瘤易對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。大約一半的病人中，對這類(lèi)藥物的抵抗是由T790M引起。去年，美國FDA批準了一種抑制常規EGFR突變和T790M突變的藥物osimertinib，但對該藥物起響應的患者往往會(huì )在一年內復發(fā)。

Solomon等人計劃研究患者對osimertinib的響應情況，同時(shí)通過(guò)追蹤血液中的腫瘤DNA，監測耐藥性。研究人員期望看到T790M突變的減少。當這種情況發(fā)生時(shí)，他們會(huì )切換到不抑制T790M的第一代EGFR抑制劑。然后，當T790M突變水平上升時(shí)，研究人員再適用osimertinib。Solomon認為，這將延緩對osimertinib耐藥性的出現。他希望這項試驗能很快獲得最終批準。

沒(méi)人能保證這些策略會(huì )湊效。但即使實(shí)驗失敗，試驗結果將幫助研究人員校正理論，并解開(kāi)一些謎題。例如，腫瘤中不同基因的細胞如何互動(dòng)？細胞環(huán)境又起到了什么作用？波士頓哈佛醫學(xué)院（HarvardMedicalSchool）的研究人員KorneliaPolyak指出，癌癥研究者往往聚焦在細胞內的突變上，并沒(méi)有考慮到這些突變的細胞可能會(huì )影響其周?chē)募毎ＫJ為，這還是一塊有待開(kāi)發(fā)的處女地。

腫瘤的動(dòng)態(tài)變化非常復雜，但Engelman并不氣餒。臨床分析將有助于研究人員了解這種復雜性。他指出，這些研究幫助我們一步步接近正確答案。比起試驗失敗來(lái)，一無(wú)所知更讓人沮喪。