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免疫療法三篇重磅!解讀CTLA-4抗體在腫瘤治療中的作用

2018-04-21 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:他們首次發(fā)現Ipilimumab可以使離體(ex vivo)的表達CD16(FcγRIIIA)的非經(jīng)典單核細胞參與到ADCC介導的對Treg細胞的裂解,而CD16陰性的經(jīng)典單核細胞卻不能。

 近期,越來(lái)越多的證據表明針對CTLA-4靶點(diǎn)的抗體藥物并沒(méi)有通過(guò)阻斷CTLA-4/B7信號的方式來(lái)發(fā)揮功效。伴隨著(zhù)對癌癥免疫治療中的CTLA-4免疫檢查點(diǎn)學(xué)說(shuō)的質(zhì)疑,一些最新研究指出,通過(guò)改造優(yōu)化抗體等手段來(lái)增強抗體對腫瘤內調節性T細胞的清除,可以讓CTLA-4的癌癥免疫療法“更上一層樓”。

 
通過(guò)阻斷人體抗腫瘤反應的抑制信號來(lái)增強患者對腫瘤的免疫應答被認為是當前最有希望的新型癌癥免疫療法。CTLA-4和PD-1被認為是免疫系統的兩個(gè)重要的檢查點(diǎn) (Checkpoint),它們對T細胞的免疫反應起著(zhù)負向調控作用。
 
近年來(lái),CTLA-4的抗體藥物,特別是美國FDA批準用于臨床治療的Ipilimumab,在治療晚期轉移性黑色素瘤等腫瘤上取得了較好的療效。隨著(zhù)對CTLA-4抗體藥物的作用機制的深入研究,流行的CTLA-4免疫檢查點(diǎn)學(xué)說(shuō)(CTLA-4 Checkpoint Blockade Hypothesis)受到了挑戰(詳見(jiàn)本網(wǎng)先前發(fā)表的《華人科學(xué)家叫板CTLA-4免疫檢查點(diǎn)阻斷假說(shuō)》)。
 
美國馬里蘭大學(xué)醫學(xué)院劉陽(yáng)教授和鄭盼教授領(lǐng)導的免疫治療聯(lián)合課題組,是第一個(gè)發(fā)表論文公開(kāi)質(zhì)疑CTLA-4免疫檢查點(diǎn)阻斷假說(shuō)的研究團隊。近日,來(lái)自此研究團隊的唐飛博士撰文指出,針對CTLA-4靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)和療效提升需要依賴(lài)于強化腫瘤微環(huán)境中調節性T細胞 (Treg cell)的去除,而不是提高抗體阻斷CTLA-4/B7相互作用的能力。
 
與此對應的是,最近發(fā)表的來(lái)自不同研究小組的最新研究成果,則進(jìn)一步支持CTLA-4抗體藥物的作用機理是依賴(lài)于抗體重鏈恒定區Fc和免疫細胞Fc受體所介導的腫瘤內Treg細胞的清除。
 
結合以前報道的接受Ipilimumab治療的黑色素瘤病人的臨床數據的一篇文獻,筆者將一一解讀這些與CTLA-4抗體在腫瘤治療中的作用機理相關(guān)的文章,并簡(jiǎn)要闡述其主要觀(guān)點(diǎn)。
 
(一)抗體的Fc片段對抗CTLA-4的免疫治療發(fā)揮功效是必不可少的
 
此篇來(lái)自美國哈佛大學(xué)麻省總醫院和Dana-Farber癌癥研究所的報道明顯駁斥了CTLA-4免疫檢查點(diǎn)的假說(shuō),在其論文的摘要中,對“Checkpoint”這一說(shuō)法也加上了引號。
 
研究者開(kāi)發(fā)了針對CTLA-4的高親和力羊駝重鏈抗體片段H11。H11缺少抗體恒定區Fc部分,但它能單價(jià)結合CTLA-4,并且通過(guò)封閉CTLA-4上的配體結合基序來(lái)有效抑制CTLA-4與其配體B7之間的相互作用。利用標記H11和全動(dòng)物免疫-PET體內可視化技術(shù),他們發(fā)現表面可及的CTLA-4主要局限于腫瘤微環(huán)境。
 
盡管如此,H11介導的CTLA-4阻斷不能發(fā)揮抗腫瘤的功效。如果在H11上安裝鼠IgG2a重鏈恒定區Fc,則顯著(zhù)增強其抗腫瘤反應。若同時(shí)施用沒(méi)有Fc片段的H11,則安裝了鼠IgG2a Fc片段的H11則被大大減弱抗腫瘤效果。這些小鼠活體實(shí)驗,強有力地證明了CTLA-4依賴(lài)的抗體和Fc受體的結合, 而不是對CTLA-4/B7作用的阻斷,能解釋CTLA-4抗體的抗腫瘤作用。
 
(二)抗體Fc部分的效應功能貢獻于人CTLA-4抗體的活性
 
此項來(lái)自英國倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的研究清楚地表明,對高免疫原性的腫瘤,通過(guò)優(yōu)化抗體的Fc片段,或者采用高親合力的Fc受體突變體,可以增強抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC),從而明顯改善CTLA-4抗體的治療結果。
 
作者分析了來(lái)自human Fc受體人源化小鼠的樣品以及黑色素瘤、肺癌和腎癌病人的臨床標本,發(fā)現CTLA-4異常高表達于腫瘤浸潤的Treg細胞表面,其表達水平顯著(zhù)高于外周的Treg細胞以及外周和腫瘤中的效應T細胞。這些證據進(jìn)一步提供了CTLA-4抗體能夠選擇性刪除腫瘤微環(huán)境中Treg細胞的理論基礎,而一系列的小鼠抗腫瘤實(shí)驗也支持腫瘤內Treg細胞的消除是human IgG1(如Ipilimumab)和IgG2 (如Tremelimumab)亞型的CTLA-4抗體活性的基礎。
 
此外,作者發(fā)現在晚期黑色素瘤患者中,病人對Ipilimumab的反應與其Fc的III性受體CD16a-V158F高親合力多態(tài)性相關(guān)。
 
(三)Ipilimumab靶向黑色素瘤患者的調節性T細胞
 
這項研究成果來(lái)自瑞士洛桑大學(xué)醫院的Ludwig癌癥研究中心和腫瘤免疫生物學(xué)實(shí)驗室。作者對經(jīng)過(guò)Ipilimumab治療的29位患有晚期皮膚黑素瘤的病人進(jìn)行了臨床研究,其中有15位患者對Ipilimumab的治療有響應,而14位對Ipilimumab無(wú)反應。
 
通過(guò)多色流式細胞術(shù),ADCC測定和免疫組織化學(xué),作者分析了病人的外周血單個(gè)核細胞和轉移的腫瘤樣本。他們首次發(fā)現Ipilimumab可以使離體(ex vivo)的表達CD16(FcγRIIIA)的非經(jīng)典單核細胞參與到ADCC介導的對Treg細胞的裂解,而CD16陰性的經(jīng)典單核細胞卻不能。此外,與非反應患者相比,響應Ipilimumab單抗的患者其表達FcγRIIIA的非經(jīng)典單核細胞在治療前的基線(xiàn)外周頻率明顯更高。在腫瘤微環(huán)境中,應答者在基線(xiàn)時(shí)具有較高的高表達Fc受體的巨噬細胞的比率,并且在治療4周后其腫瘤浸潤的Treg細胞明顯減少。
 
這項利用臨床病人樣本的研究,相對于利用小鼠腫瘤模型的研究,更可靠地表明了Ipilimumab是通過(guò)活體靶向清除腫瘤內Treg細胞來(lái)發(fā)揮治療效果的。
 
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