現在社會(huì )上各種亂七八糟的東西都把自己包裝成了免疫療法，給患者帶來(lái)極大困惑：肺癌治療中，到底什么樣的免疫療法有效呢？
什么是肺癌的免疫治療？
對前沿科學(xué)家來(lái)說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題還沒(méi)有答案。腫瘤免疫治療種類(lèi)繁多，可分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療兩大類(lèi)，很多都還在臨床試驗。
主動(dòng)免疫治療，直接作用于患者自身的免疫系統，誘導對抗腫瘤的免疫反應，其特點(diǎn)是可產(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用較
持久。目前已在國際上廣泛使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等），都屬于主動(dòng)免疫治療。
被動(dòng)免疫治療，則作用于腫瘤細胞，被動(dòng)性的將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細胞傳輸給腫瘤患者，以達到治療腫瘤的目的，但無(wú)法調動(dòng)患者自身的免疫系統進(jìn)行針對腫瘤的反應。CAR-T屬于被動(dòng)免疫治療。
但對于患者來(lái)說(shuō)則比較簡(jiǎn)單，因為只需要關(guān)注已經(jīng)在臨床顯示有效，而且能使用（買(mǎi)到或參與臨床試驗）的藥物。
從這個(gè)角度來(lái)看，目前證明有效的肺癌的免疫治療，就是“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”（包括PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等）。其它免疫療法，包括在其它癌種里展現效果的CAR-T等，對肺癌都還沒(méi)有證明療效。
目前FDA針對肺癌批準上市的免疫藥物有三種，PD-1抑制劑Nivolumab，PD-1抑制劑Pembrolizumab，和PD-L1抑制劑Atezolizumab。
除了它們仨，美國和中國都還有好幾個(gè)類(lèi)似的免疫藥物正在臨床開(kāi)發(fā)，值得關(guān)注。
免疫治療有毒副作用嗎？
“是藥三分毒”，大家多關(guān)注免疫療法的效果，忽略了它的安全性問(wèn)題。誠然，免疫療法的副作用相對比較小，但不代表沒(méi)有，對于某些患者，可能非常嚴重。
它能發(fā)生在身體各個(gè)部位，包括肺炎、結腸炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲狀腺異常等，還包括危險性極高的致死性
心肌炎、急性間質(zhì)性肺炎及急性呼吸窘迫綜合征等。在臨床試驗中，甚至有人因為副作用而去世。
隨著(zhù)免疫療法的廣泛使用，另一個(gè)意想不到的副作用開(kāi)始浮出水面：小部分患者接受免疫治療后，腫瘤不僅沒(méi)縮小，還出現了加速進(jìn)展，腫瘤生長(cháng)速度達到治療前的兩倍以上！
生物體非常復雜，對免疫療法的毒副作用才剛剛開(kāi)始了解。這給醫生和患者都敲響了警鐘：免疫療法能幫助很多人，但它不是所有人的救命稻草。
因此，大家不能盲目嘗試免疫療法，必須在有經(jīng)驗醫生的指導下使用。對于身體狀態(tài)不好的患者，年齡大于65歲的患者，要尤其小心，隨時(shí)監控毒副作用。
免疫治療也會(huì )出現耐藥嗎？
和靶向療法和
化療相比，免疫療法最大的優(yōu)勢之一，就是療效可能具有持久性。
很多人因此誤解，免疫療法不會(huì )出現耐藥性。
這是不對的。免疫療法的耐藥性也是很大的問(wèn)題，是研究的最前沿熱點(diǎn)。
和靶向藥物很類(lèi)似，免疫治療的耐藥也可以分兩大類(lèi)：
1：原發(fā)性耐藥。腫瘤對免疫療法毫無(wú)反應，甚至變的更糟糕。這就像沒(méi)有EGFR突變的肺癌，使用EGFR靶向藥物易瑞沙毫無(wú)效果。
2：獲得性耐藥。腫瘤本來(lái)響應免疫療法，但一段時(shí)間后，由于腫瘤細胞發(fā)生改變，再次躲避免疫系統追殺，出現復發(fā)。這就像很多EGFR突變患者使用易瑞沙，開(kāi)始效果非常好，但1年左右，會(huì )由于出現新的T790M突變而耐藥。
對抗這兩種耐藥，策略是不同的。
對原發(fā)性耐藥，需要研究這些腫瘤免疫逃逸的其它分子機制，實(shí)現精準醫療。目前的PD1抑制劑只對小部分患者有效，說(shuō)明多數肺癌使用別的通路逃脫免疫系統。如果能找到，就能給這些患者帶來(lái)新的藥物。就像當年從一些使用易瑞沙無(wú)效的患者中，發(fā)現攜帶另一種ALK基因突變，從而開(kāi)發(fā)了ALK靶向藥物，給這些“易瑞沙耐藥”患者帶來(lái)了福音。
對獲得性耐藥，則需要研究腫瘤在治療前和治療后發(fā)生了什么變化。腫瘤一開(kāi)始有響應，說(shuō)明走對路了，但
癌細胞是進(jìn)化大師，會(huì )想方設法改變自己，適用新環(huán)境，包括被藥物激活的免疫系統。通過(guò)了解腫瘤使用了什么別的方法來(lái)逃避本來(lái)有效的免疫攻擊，才能開(kāi)發(fā)出新的藥物，或者新的組合療法。
EGFR突變肺癌患者應該用免疫療法嗎？
目前的答案是：“不推薦”。
根據目前已有的研究數據，無(wú)論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中整體效果不佳，ALK突變患者看起來(lái)也不理想。
因此，對于EGFR和ALK突變患者，一線(xiàn)治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，還是二者聯(lián)合，目前沒(méi)有定論。
PD-1、PD-L1在肺癌中效果如何？
從目前公布的數據來(lái)看，如果不做患者篩選，整體看來(lái)，無(wú)論是非小細胞肺癌還是小細胞肺癌，使用免疫療法后，大約10%-20%患者腫瘤會(huì )顯著(zhù)縮小。
從目前公布的數據來(lái)看，如果不做患者篩選，整體看來(lái)，無(wú)論是非小細胞肺癌還是小細胞肺癌，使用免疫療法后，大約10%-20%患者腫瘤會(huì )顯著(zhù)縮小。
客觀(guān)緩解率：患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以簡(jiǎn)單理解為“腫瘤顯著(zhù)縮小患者比例”。
由于10%-20%的客觀(guān)緩解率不夠高，因此科學(xué)家一直在尋找“生物標志物”，來(lái)預測哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前有一些初步進(jìn)展。
比如，整體來(lái)說(shuō)，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達越高，客觀(guān)緩解率就會(huì )越高。
在一項臨床試驗中，如果一位患者超過(guò)50%腫瘤細胞都表達PD-L1，那么他/她有接近50%機會(huì )腫瘤縮小。對于這些患者，免疫療法從各方面都明顯強于化療。
最近還發(fā)現，如果癌細胞的腫瘤突變負荷(TMB)高（DNA突變數量多），那么免疫療法效果更好。
比如，在對化療耐藥的小細胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀(guān)緩解率是11%，但是如果是腫瘤突變負荷高的患者，那么客觀(guān)緩解率是21%，幾乎翻了一倍。
這還沒(méi)完，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制劑ipilimumab，那么在腫瘤突變負荷高的小細胞肺癌患者里，客觀(guān)緩解率會(huì )高達46%，又翻了一倍！
有證據顯示，如果PD-L1表達量和腫瘤突變負荷（TMB）這兩個(gè)生物標志物都高，那么響應免疫療法的可能性還會(huì )進(jìn)一步提高。
總之，免疫治療作為新興療法，在肺癌臨床實(shí)踐中還有很多“未解之謎”。希望隨著(zhù)免疫治療相關(guān)研究的不斷開(kāi)展，數據的不斷豐滿(mǎn)，大家能一起解開(kāi)更多謎題。
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