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癌癥之王的早期“遷徙”之路!

2018-02-03 來(lái)源:轉化醫學(xué)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:從機制上講,不同的致癌作用和劑量會(huì )沿著(zhù)不同的進(jìn)化路線(xiàn)進(jìn)化,得到明確的等位基因狀態(tài)和/或標志性腫瘤抑制因子改變(Cdkn2a,Trp53,Tgfβ通路)組合的允許。

 突變景觀(guān)與表型的相關(guān)性不足限制了我們對胰腺導管腺癌(PDAC)發(fā)病機制和轉移的理解。最近,研究人員發(fā)現人類(lèi)PDAC前體中突變型KRAS的基因劑量增加,這推動(dòng)了早期的腫瘤發(fā)生和轉移,從而使早期PDAC傳播合理化。

 
胰腺癌那樣具有侵略性的惡性腫瘤的根源難以尋覓。盡管如此,慕尼黑科技大學(xué)(TUM)科學(xué)家已經(jīng)揭示了胰腺癌早期發(fā)生的突變事件,并解釋了它最終如何迅速成長(cháng)和擴散。
 
由RolandRad博士和DieterSaur博士教授領(lǐng)導的TUM團隊明確了胰腺癌沿各種突變路徑所發(fā)生的特定基因擴增。基本上,某些基因不僅發(fā)生突變,而且被不斷復制,進(jìn)而推動(dòng)胰腺導管腺癌(PDAC)的早期腫瘤發(fā)生和轉移。
 
這項研究以“EvolutionaryRoutesandKRASDosageDefinePancreaticCancerPhenotypes”為題發(fā)表于1月24日的《Nature》雜志上。
 
為了研究在細胞增殖中起關(guān)鍵作用的癌基因KRAS(其在90%的所有人類(lèi)胰腺腫瘤中被激活),TUM科學(xué)家開(kāi)發(fā)了“轉移性PDAC小鼠的細胞培養”技術(shù)。
 
Saur教授解釋說(shuō):“小鼠模型使我們能夠在分子水平密切地觀(guān)察和有效地檢查癌癥發(fā)展的復雜過(guò)程:從健康細胞到癌癥前兆,直到侵襲性腫瘤,并傳播到其他器官”。
 
轉移性PDAC小鼠的細胞培養
 
在誘導KRAS突變之后,研究人員還在所謂的腫瘤抑制基因中觀(guān)察到其他突變。在健康的細胞中,這些保護性基因可防止癌癥的發(fā)展。然而,當這些基因突變時(shí),TUM研究人員發(fā)現,突變的KRAS基因或其他癌癥基因可能會(huì )被擴增。哪些基因被擴增似乎取決于哪些腫瘤抑制基因受到影響,以及它們的功能受損的程度。
 
突變KRAS基因劑量增加在PDAC進(jìn)化早期發(fā)生并驅動(dòng)轉移
 
研究人員通過(guò)功能研究和人類(lèi)數據整合細胞培養基因組、轉錄組和腫瘤表型,揭示了致癌劑量變化對細胞形態(tài)的可塑性、組織病理學(xué)和臨床結果的廣泛影響,這些腫瘤細胞具有侵襲性未分化表型的最高KrasMUT水平。并且,他們還確定了雜合的KrasMUT可與其他致癌基因(Myc,Yap1或Nfkb2)協(xié)同驅動(dòng)腫瘤發(fā)生,但其轉移能力較低。
 
只有在細胞的內在保護機制被關(guān)閉并且劑量放大發(fā)生后,腫瘤才會(huì )最終形成。細胞跟隨哪個(gè)途徑、涉及哪些基因,在很大程度上決定了胰腺腫瘤的特征。
 
文章作者說(shuō):“從機制上講,不同的致癌作用和劑量會(huì )沿著(zhù)不同的進(jìn)化路線(xiàn)進(jìn)化,得到明確的等位基因狀態(tài)和/或標志性腫瘤抑制因子改變(Cdkn2a,Trp53,Tgfβ通路)組合的允許。因此,突變上的限制和意外事件直接導致致癌劑量增加和沿著(zhù)明確途徑的變化,從而推動(dòng)PDAC的早期發(fā)展并形成其下游生物學(xué)效應。劑量擴增模型第一次允許鑒定和解釋腫瘤侵襲性和轉移的遺傳模式。”
 
該研究的主要作者SebastianMüller指出:“因此,由于存在額外的基因拷貝,細胞似乎放大了生長(cháng)信號。這種腫瘤發(fā)展過(guò)程中的劑量放大模型在以前并沒(méi)有被考慮過(guò)。研究還表明,隨著(zhù)突變KRAS拷貝數量的增加,腫瘤的侵襲性和轉移能力也增加”。
 
“有跡象表明,我們的發(fā)現構成了腫瘤發(fā)展的一個(gè)基本原則,在其他癌癥中發(fā)揮了重要作用,”Rad教授說(shuō),“我們現在正在研究癌癥生物學(xué)的新見(jiàn)解并通過(guò)它們開(kāi)發(fā)新的治療策略”。
 
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