包括基因治療在內的精準醫療不斷受到各界的關(guān)注，今天我們有幸采訪(fǎng)到世界上第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的基因治療創(chuàng )新藥（抗腫瘤“今又生”）的發(fā)明人和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)導人張維維博士。“今又生”是中國SFDA于2003年率先全球基因治療領(lǐng)域批準的國家一類(lèi)新藥。
張維維博士簡(jiǎn)介：
張博士是世界第一個(gè)
抗癌基因治療藥“重組人p53腺病毒注射液”（“今又生”）的發(fā)明人。2010年，張維維博士作為首席科學(xué)家回國輔助深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司工作。同年，擔任燕達國際醫學(xué)研究院院長(cháng)，參與燕達國際醫院的建設，獲得3甲級醫院批準，并成功申報了河北省分子診斷和再生醫學(xué)工程技術(shù)研究中心。2012-2013年，張維維博士分別被評為浙江省“千人計劃”專(zhuān)家和山東省“泰山學(xué)者”海外特聘專(zhuān)家。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：張博士，您好！感謝您在百忙之中抽出時(shí)間接受轉化醫學(xué)網(wǎng)的訪(fǎng)談。據了解您是世界上第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的基因治療藥（“今又生”）的發(fā)明人和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)導人，能跟我們介紹一下基因治療新藥的研發(fā)歷史、現狀及發(fā)展趨勢嗎？
張維維博士：狹義地說(shuō)，基因治療是指通過(guò)載體將人或其他來(lái)源的功能性基因序列或有治療作用的重組基因裝置導入人體靶細胞以糾正基因的缺陷或改變基因表達及結果，從而達到干預或治療疾病的目的。是一種需要多門(mén)專(zhuān)業(yè)整合的生物醫學(xué)高技術(shù)，主要針對那些對人類(lèi)健康威脅嚴重的疾病。
廣義地說(shuō)，基因治療是基因醫藥的核心組成部分。基因醫藥包括運用基因的編碼信息和序列，通過(guò)基因標識、修飾、轉導、表達、調控等基因工程技術(shù)研制出的
藥物、疫苗、診斷試劑、新型細胞、組織、器官、微生物、動(dòng)植物等在醫藥上的應用，包括利用中心法則的逆向信息傳遞和多樣性轉化、多層次的修飾、干擾、調節、增刪、設定靶標等方式研發(fā)的新醫藥類(lèi)別。例如反義核苷酸、干擾核苷酸、微小核苷酸、基因編輯、基因靶標基礎上的診斷和新藥、蛋白和抗體，已及基因修飾的細胞系等技術(shù)。基因醫藥實(shí)質(zhì)上組成了現代生物醫藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的主干線(xiàn)。
總結下來(lái)，基因治療新藥研發(fā)可以大致分為三個(gè)階段：1990-2002年，各種轉導方式和適應癥選擇的研發(fā)和臨床試驗；2003-2012年，世界第一個(gè)基因治療藥批準上市到第二個(gè)藥批準上市；2013以來(lái)，基因治療藥物更為安全、有效、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，市場(chǎng)的接受度更加深入廣泛。
我們對國際基因治療領(lǐng)域發(fā)展過(guò)程中的大事件進(jìn)行回顧：
1990年：美國FDA批準基因治療第一個(gè)臨床試驗，重組腺苷脫氨酶（ADA）逆轉錄病毒治療由于腺苷脫氨酶缺陷所致的重癥聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）；
1999年：美國基因治療臨床試驗事故，JesseJelsinger死于重組人鳥(niǎo)胺酸氨甲酰基轉移酶腺病毒（AdOTC）治療鳥(niǎo)胺酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥（OrnithineTrans-CarboxylaseDeficiency，OTCD）；
2002年：臨床證實(shí)重組逆轉錄病毒在給藥10年后受試者患白血病；
2003年：中國SFDA批準重組人P53腺病毒注射液Adp53（商品名“今又生“）與放化療聯(lián)合用于治療頭頸部腫瘤；
2004年：中國SFDA批準早一區E1B突變型溶瘤腺病毒H101（安科瑞）；
2010年：重組AAV用于治療視網(wǎng)膜病變取得明顯臨床效果；
2011年：重組AAV用于表達血友病FIX因子也得較理想的臨床效果；
2012年：歐洲EMA批準重組人脂蛋白酶腺相關(guān)病毒AAV1（Glybera）；
2015年：美國FDA批準T-VEC溶瘤免疫病毒（Imlygic）。
目前已經(jīng)有三個(gè)正式上市的基因治療藥：2003年，中國SFDA批準重組人P53腺病毒注射液Adp53（今又生）；2012年，歐洲EMEA批準重組人脂蛋白酶腺相關(guān)病毒AAV1（Glybera）；2015年，美國FDA批準重組人粒細胞，巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）單純皰疹病毒（HSV1），也稱(chēng)T-VEC溶瘤免疫療法（Imlygic）。
國際基因治療新藥研發(fā)的趨勢主要分兩個(gè)方面的內容：
一個(gè)是體內基因治療，基因載體介導的異源性基因轉導、編輯、表達、修飾、功能調理等；主要是重組病毒載體、質(zhì)粒或核酸片段，以及相關(guān)的蛋白或脂質(zhì)體復合物等。重組病毒載體主要有RNA和DNA病毒類(lèi)型，都是上世紀90年大批創(chuàng )新型重組病毒載體的進(jìn)一步優(yōu)化、升級、實(shí)用化。例如，慢病毒（Lenti），腺病毒（Ad），腺相關(guān)病毒（AAV），單純皰疹病毒（HSV），痘苗病毒（Vaccinia）等。最近，美國新批準T-VEC單純皰疹重組病毒治療黑色素瘤，掀起國內外免疫激活治療性重組病毒和溶瘤病毒基因治療新藥研發(fā)的浪潮。
另一個(gè)是離體基因治療，自體或異體的細胞體外修飾、培養擴增、輸入目標個(gè)體（患者）、體內基因表達、功能調理等。主要是通過(guò)修飾免疫細胞系、永生細胞系、各種成體
干細胞或誘導性干細胞等。這方面的研發(fā)潛力巨大。只是發(fā)展規模化、標準化和產(chǎn)業(yè)化的瓶頸是一個(gè)很大的挑戰。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：看到您一直專(zhuān)注于生物醫藥創(chuàng )新、研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化、向國內引進(jìn)美歐生物高技術(shù)，并且這方面有著(zhù)豐富的工作經(jīng)驗和曲折的經(jīng)歷，那么您遇到或看到的主要問(wèn)題有哪些？美國與中國的藥物研發(fā)機制又有哪些差異？如何加速我國在轉化醫學(xué)、生物醫藥及診療康復臨床應用方面趕超國際先進(jìn)水平？
張維維博士：我在90年代幾次回國交流、安排合作，就看到了國內在生物醫藥研究方面存在的問(wèn)題。首先是基礎條件差、理念落后、系統不健全、難于國際接軌，這也帶來(lái)了中層科研人才素質(zhì)需要大幅度提高等問(wèn)題；其次是資金嚴重不足，雖然政府也會(huì )有政策性的支持，但相對于國外還遠遠不足，同時(shí)由于醫藥研發(fā)帶有高風(fēng)險高投入等特性，天使基金和風(fēng)險投資基金也較少問(wèn)津生物醫藥投資；更重要的一點(diǎn)是缺少原創(chuàng )性，國內的藥物研發(fā)絕大多數是仿制、或優(yōu)化，創(chuàng )新方面落后于國際先進(jìn)水平。
在研發(fā)機制方面美國除了具有大量的民間機構支持外，國家層面也會(huì )有相關(guān)戰略規劃和強有力的支持。例如美國國立衛生研究院（NIH）開(kāi)展的人類(lèi)基因組計劃、美國國家科技政策辦公室（OSTP）推出“國家生物經(jīng)濟”藍圖、以及最近白宮推出的“精準醫學(xué)”計劃和征服癌癥的“登月計劃”等，這些對于提高生物技術(shù)和創(chuàng )新型醫藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)注度非常有利，使其可以得到更好的支持，從而有效促進(jìn)了生物醫藥研發(fā)。中國在這些方面也在不斷改善以縮短差距。
我認為對于國內醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展比較重要的就是人才和先進(jìn)技術(shù)的引進(jìn)。中國在2008年以來(lái)開(kāi)展的“千人計劃”海歸浪潮，以及國家產(chǎn)業(yè)投資基金的建立，地方政府產(chǎn)業(yè)園區的建設，大規模的企業(yè)投資，這些對支持醫藥研發(fā)的支持，都有利于人才的回流，他們帶來(lái)了新的技術(shù)就會(huì )引導和促進(jìn)研發(fā)的原創(chuàng )性以及知識產(chǎn)權的申報。只有敢于天下先、善于突破、自主創(chuàng )新才能談追趕國際先進(jìn)水平，實(shí)現彎道超車(chē)。沒(méi)有原創(chuàng )性的研發(fā)工作，就沒(méi)有自主創(chuàng )新技術(shù)。沒(méi)有自主知識產(chǎn)權的追趕都是華而不實(shí)、不可持續發(fā)展的。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：精準醫療作為醫療新概念，將是治療
心腦血管疾病、腫瘤及其他大病、慢病的大勢所趨，您是怎么理解精準醫療的？
張維維博士：精準醫療是指以個(gè)人基因組信息為基礎，結合表觀(guān)
遺傳型、蛋白質(zhì)組，代謝組等相關(guān)內環(huán)境信息，為病人量身設計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門(mén)定制醫療模式。基因檢測、基因組醫藥、基因治療、免疫治療、細胞治療等都是精準醫療的重要組成部分。精準醫療也是生物治療的深入和精細化。腫瘤的生物治療包括抗體、多肽或蛋白質(zhì)藥物、基因治療、疫苗等。在“腫瘤精準醫療”中，單抗治療和基因治療、以及腫瘤靶向治療發(fā)展的比較成熟，細胞及免疫治療也正在興起。
2015年奧巴馬總統在國情咨文演講中提出的“精準醫學(xué)計劃”并不是一個(gè)全新的概念，而是在以往的醫學(xué)遺傳學(xué)和生物醫藥發(fā)展基礎上提出的，可以因人而異、因病而異地增加療效和安全性、從整體上降低醫療成本。是提高“衛生經(jīng)濟學(xué)”社會(huì )和經(jīng)濟效益的一個(gè)重要措施。精準醫學(xué)需要多學(xué)科、多層次、多種資源的整合，其中的一個(gè)重要基礎就是2000年人類(lèi)基因組計劃的成功，人們可以更好地理解基因組序列中包含的信息，發(fā)現基因組變異、多樣性、以及與疾病相關(guān)的突變異常及成靶標性，給基因治療以及基因醫藥的研發(fā)和臨床應用提供更多的依據和條件，使精準醫療更具可實(shí)施性。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：基因檢測距離人們的生活越來(lái)越近，現在對很多癌癥病人，尤其是乳腺癌、肺癌、直腸癌病人來(lái)說(shuō)，很多人會(huì )選擇做基因檢測，國內各類(lèi)機構乃至健康科技公司都推出基因檢測服務(wù)，您如何看待這個(gè)問(wèn)題？
張維維博士：基因檢測和診斷很早就有了。現在的規模化、系統化、個(gè)體化、預測性的各種基因檢測是在2000年人類(lèi)基因組計劃完成之后，基因組序列及其變異、差異、表型相關(guān)性信息逐步研究和應用發(fā)展而來(lái)的。同時(shí)也與高速發(fā)展的基因測序能力和基因芯片技術(shù)應用相關(guān)。基因診斷更大的意義在于伴隨診斷，已經(jīng)成功地用于靶向治療和基于基因組多樣化的生物靶標指導新藥研發(fā)、老藥新用、以及III期臨床試驗失敗藥的再生，是一種研制個(gè)體化精準醫療新藥的方式。
對于預測性的基因檢測，例如檢測重大疾病的相關(guān)基因，獲得相關(guān)基因變異或異常信息，可以用于臨床診斷和治療方案制定。但是僅僅是檢測結果報告、一般的基因與疾病的泛泛解讀或存檔備案，如果沒(méi)有相應的健康管理或醫學(xué)干預措施，對患者或受試者的效益甚微。在個(gè)人DNA檢測領(lǐng)域，美國23andMe算得上最負盛名的公司，它在2008年被《時(shí)代》雜志評獲年度最佳發(fā)明獎。中國的基因檢測商業(yè)化服務(wù)與美國的23andMe公司服務(wù)方式及收費有巨大差別，而且缺乏提供檢測后的相應健康管理或醫學(xué)干預服務(wù)。況且，美國FDA于2013年底要求23andMe暫停為新用戶(hù)提供健康方面的基因檢測服務(wù)。有些利用基因診斷的商業(yè)炒作不僅對精準醫學(xué)無(wú)益，而且對診療界有毒害，會(huì )給民眾帶來(lái)不必要的醫療健康費用負擔。這種發(fā)展方式是不可持續的。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：據您了解基因治療和抗體醫藥的研發(fā)方面，國內外有哪些好的創(chuàng )新技術(shù)？您是否有考慮將工作重點(diǎn)放到國內的醫療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展上？
張維維博士：在生物醫藥技術(shù)分類(lèi)中，發(fā)展比較成規模，并且可以產(chǎn)業(yè)化的是疫苗、重組蛋白、單克隆抗體和基因治療藥。細胞治療和免疫治療新藥包括細胞源性治療型疫苗技術(shù)，由于是自體或離體細胞技術(shù)，需要個(gè)體化處理、比較難規模化。目前全球治療性單抗和基因治療新藥的發(fā)展迅猛。以下是兩個(gè)創(chuàng )新技術(shù)舉例。
首先是基因治療新藥-脈再通（Generx?），處于美國III期臨床試驗的缺血性心臟微循環(huán)重建基因治療新藥。該藥采用了顛覆性的創(chuàng )新途徑，通過(guò)心臟冠脈給藥、刺激缺血區的毛細血管再生、微循環(huán)重建，使缺血區血液灌流大幅度恢復。形象地說(shuō)是”心臟生物搭橋“技術(shù)。現有的心臟搭橋術(shù)、冠脈球囊、支架等治療方法對由于微循環(huán)障礙造成的局部心肌缺血束手無(wú)策。成功地把這個(gè)新藥推上市場(chǎng)，具有重大的社會(huì )和經(jīng)濟價(jià)值。
其次是單克隆抗體醫藥創(chuàng )新-第五代全人單抗平臺，是英國Kymab（凱麥博抗體技術(shù)）公司的原創(chuàng )性專(zhuān)利技術(shù)。該技術(shù)是基于人類(lèi)抗體基因組優(yōu)化片段組合植入小鼠形成的Kymouse轉基因小鼠及相應的B細胞基因組修飾，全人抗體制備和篩選平臺。運用凱麥博抗體（Kymab）技術(shù)，不僅可以研制創(chuàng )新治療性單抗，而且可以?xún)?yōu)化已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)的單抗。
對于個(gè)人工作重心轉移問(wèn)題，我在幾年前就已經(jīng)開(kāi)展了。我于1994年就開(kāi)始與國內合作，1998年從美國把重組人P53腺病毒技術(shù)引進(jìn)國內，在國內展開(kāi)臨床試驗和產(chǎn)業(yè)化，于2003年獲得國家一類(lèi)新藥證書(shū)（“今又生“）。對國內生物醫藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的生態(tài)環(huán)境有一些經(jīng)歷和經(jīng)驗、知曉這方面的發(fā)展潛力。現在，國內生物醫藥的研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和臨床應用，條件比20年前成熟多了。回國二次創(chuàng )業(yè)、適逢其時(shí)。尤其是利用在美國多年的工作積累，引進(jìn)國際先進(jìn)技術(shù)，高起點(diǎn)地趕超世界前沿水平，我們留學(xué)生海歸團隊有特殊的優(yōu)勢。近幾年我就已經(jīng)在國內投入大部分時(shí)間，帶領(lǐng)團隊致力于轉化醫學(xué)的新技術(shù)產(chǎn)品臨床應用，生物醫藥產(chǎn)業(yè)園區和健康城的規劃、設計和投融資運營(yíng)。同時(shí)，發(fā)揮自己的專(zhuān)業(yè)所長(cháng)，在國內推動(dòng)癌癥基因治療新藥研發(fā)、癌癥早期診療創(chuàng )新解決方案及其臨床應用等。此外，也通過(guò)多種人脈和專(zhuān)業(yè)渠道，引進(jìn)美國在生物醫藥和醫療康復方面的頂級專(zhuān)家。例如，美國生物醫藥之父阿佛·羅伊斯頓博士及其所代表的約翰·霍普金斯醫學(xué)院科技委員會(huì )專(zhuān)家團隊，涉及霍普金斯醫學(xué)院、安德森癌癥中心、斯坦福和加州大學(xué)多所分校醫學(xué)院的醫療康復護理資源。希望在今后的5-10年內通過(guò)團隊的不懈努力和中美高端專(zhuān)業(yè)資源的協(xié)同效應，為生物醫藥及醫療康復產(chǎn)業(yè)做出更大的貢獻。
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