美國吉利德科學(xué)公司(GileadSciences,Inc.)是一家以研究為基礎，從事藥品開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售的生物制藥公司，其主要開(kāi)發(fā)領(lǐng)域有抗病毒［包括人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)/艾滋病、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)］、癌癥、呼吸和心血管疾病等領(lǐng)域。吉利德科學(xué)公司創(chuàng )立于1987年，公司原名為OligogenInc，1988年公司改名為GileadSciences，創(chuàng )始人里奧丹（MichaelLRiordan）曾在門(mén)羅風(fēng)險投資公司工作。近年來(lái)，該公司通過(guò)研發(fā)與上市抗HCV、HIV等感染系列藥物，迅速成長(cháng)為國際新藥領(lǐng)域的生物新貴。

吉利德成立之初的5年沒(méi)有收入，而這段時(shí)間，里奧丹為吉利德融資成績(jì)如下：1988年融資200萬(wàn)美元；1989年1000萬(wàn)美元；1991年4000萬(wàn)美元；1992年納斯達克上市融資8600萬(wàn)美元；1995年通過(guò)股市獲9400萬(wàn)美元；1996年再通過(guò)股市獲得1.6億美元。從1998年到2001年，銷(xiāo)售收入增長(cháng)5倍，此后一直保持高速增長(cháng)。美國前國防部長(cháng)拉姆斯菲爾德1988年成為吉利德的董事和資深顧問(wèn)，1997年還成為吉利德的董事會(huì )主席，2001年他從吉利德辭職去做國防部部長(cháng)時(shí)，手里有數千萬(wàn)美元吉利德股票。

2011年11月21日，全球最大的抗艾滋病毒藥物制造商——吉利德科學(xué)公司(GileadSciences)決定以約110億美元購買(mǎi)總部位于美國新澤西州普林斯頓的丙型肝炎病毒治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司。

——丙型肝炎簡(jiǎn)介

丙型病毒性肝炎簡(jiǎn)稱(chēng)為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針刺和吸毒等方式傳播。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%，估計約1.8億人感染了HCV，中國亦有約4千萬(wàn)人受到了感染。

丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)于1974年首次報告從輸血后出現一種傳染性肝炎，稱(chēng)之為非甲非乙型肝炎。1989年從非甲非乙型肝炎感染者的血液中分離出病毒顆粒，測定其基因序列，并克隆出病毒顆粒，1991年國際病毒分類(lèi)與命名委員會(huì )將此病毒命名為HCV，歸類(lèi)為ＲNA病毒，黃病毒科，丙型肝炎病毒屬。HCV的基因組為單股ＲNA正鏈，易變異，目前已有7個(gè)基因型和超過(guò)60個(gè)基因亞型被報道。不同國家和地區，流行的丙肝病毒分型不同，對肝臟造成的損傷程度也不同，用藥治療也有差異。

丙型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會(huì )和公共衛生問(wèn)題。HCV急性感染后，病毒血癥持續6個(gè)月仍未清除者轉為慢性感染。丙型肝炎慢性化率為50%～85%；感染后20年內，肝硬化發(fā)生率為15%～20%；一旦發(fā)展成為肝硬化，肝細胞癌(hepaticcellulercancer，HCC)的年發(fā)生率為1%～7%。

Pharmasset當時(shí)正在開(kāi)發(fā)口服丙型肝炎病毒治療藥物，擁有剛進(jìn)入Ⅲ期臨床階段的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品離上市為期不遠，而此前丙肝主要通過(guò)注射劑治療。根據公司第三季財務(wù)報告，該公司有82名員工，共發(fā)生9120萬(wàn)美元的凈虧損，沒(méi)有產(chǎn)品上市。業(yè)內分析認為，吉利德科學(xué)寧愿放棄自己1/3的企業(yè)價(jià)值，追求一個(gè)有臨床試驗失敗風(fēng)險的公司，這樣的做法值得商榷；吉利德科學(xué)的投資者則認為這根本就是一項賠本買(mǎi)賣(mài)。而后來(lái)事實(shí)證明吉利德科學(xué)的這次收購行動(dòng)是一個(gè)明智的決定，因為抗病毒藥物的市場(chǎng)容量最終可能從注射劑轉移到口服給藥治療丙型肝炎，而收購Pharmasset將是一次里程碑之舉。完成這次收購后，吉利德科學(xué)獲得了3個(gè)潛在的慢性丙型肝炎藥物，Pharmasset公司的丙肝臨床藥物PSI-7977就是其中之一，這正是后來(lái)成為丙肝明星藥物的吉一代——索非布韋(英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi），并于2013年12月獲批上市。Sofosbuvir主要用于治療HCV基因2和3型引起的慢性丙型肝炎(ChronichepatitisC，CHC)，對基因1和4型CHC需與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林(ribavirin,RBV)聯(lián)用；吉二代——哈瓦尼(Harvoni)是由NS5B阻斷劑Sofosbuvir與固定劑量的新抗病毒NS5A抑制劑雷迪帕韋（Ledipasvir,LED）二聯(lián)復方組合。Harvoni是第一個(gè)批準用于治療基因1型丙肝感染，且不需要聯(lián)合干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以單藥使用，也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯(lián)合使用。

2014年，美國生物技術(shù)巨頭吉利德科學(xué)公司憑借Sovaldi（吉一代）和丙肝雞尾酒Harvoni（吉二代）在丙肝治療領(lǐng)域叱咤風(fēng)云，不僅成功實(shí)現“鯉魚(yú)跳龍門(mén)”躋身《2014年全球制藥巨頭收入排行Top15》前10名，而且憑借179.75億美元的處方藥銷(xiāo)售一舉擊敗強生、輝瑞、羅氏、諾華等巨頭，重磅炸彈治療丙肝藥物使得吉利德在一年之內從2013年美國制藥業(yè)銷(xiāo)售榜單的第十四位一躍成為第一，奪得《2014年美國處方藥銷(xiāo)售TOP15制藥公司》狀元；在《2014年全球處方藥銷(xiāo)售TOP25制藥巨頭》榜單中，吉利德（Gilead）也是最為耀眼，該公司以往的排名均在20名之外，但在2014年卻直接強勢擠進(jìn)前10名，排在第9的位置。

2016年吉利德再次用革命性的產(chǎn)品，“超級重磅炸彈”級抗丙肝新藥吉三代——Epclusa（伊柯魯沙）一躍成為丙肝市場(chǎng)的絕對領(lǐng)導者。Epclusa是吉利德科學(xué)公司開(kāi)發(fā)的新型泛基因型丙肝藥，其為NS5B抑制藥索非布韋(Sofosbuvir,SOF)400mg+NS5A抑制藥維帕他韋(velpatasvir，VEL)100mg組成的復合片劑。Velpatasvir是HCV蛋白酶NS5A抑制藥，代號GS-5816，異名為韋帕他韋。

吉三代是全球首款，也是唯一一個(gè)全口服、泛基因型、單一片劑的丙肝治療新藥，適用于治療全部6種基因型丙肝，藥效遠優(yōu)于吉二代，副作用極小，治療時(shí)間較短，每天口服一次，僅需12周即可治愈丙肝。此外，吉三代也是獲批治療基因型2和基因型3丙肝的首個(gè)單一片劑方案（不需要聯(lián)合利巴韋林）。

——吉三代的作用機制

丙肝病毒是黃病毒科的一種正鏈ＲNA病毒，9.6kb基因編碼三個(gè)結構性蛋白質(zhì)和七個(gè)非結構蛋白。非結構蛋白質(zhì)中包括NS5BRNA依賴(lài)的RNA聚合酶(RdRp)，NS5B聚合酶包括5個(gè)變構位點(diǎn)(ThumbI，ThumbⅡ，PalmI，PalmⅡ和PalmⅢ)，調節聚合酶的基本構象來(lái)保持催化活性。而人體細胞中不表達與NS5BRdRp功能相近的酶，這就使得NS5BRdRp的抑制藥具有高度的選擇性，為抗HCV療法提供了潛在靶點(diǎn)。索非布韋是核苷酸藥物前體，在體內經(jīng)細胞內代謝形成具有藥物活性的三磷酸形式(GS-461203)，從而被NS5B聚合酶插入丙肝病毒RNA，終止RNA復制。GS-461203并不會(huì )抑制人類(lèi)DNA或RNA聚合酶，也不會(huì )抑制線(xiàn)粒體RNA聚合酶。索非布韋通過(guò)抑制丙肝病毒NS5B聚合酶從而抑制丙肝病毒ＲNA復制，用于基因1～4型慢性丙肝成人患者。丙肝病毒NS5A蛋白是一種多功能的ＲNA結合蛋白，NS5A雖不具備催化活性，但在丙肝病毒生命周期的不同階段均發(fā)揮重要作用，包括參與病毒復制和病毒粒子的組裝。維帕他韋是第二代NS5A抑制藥，對所有基因型HCV以及常見(jiàn)的NS5A突變和耐藥性突變均有良好的體外抗病毒活性。

吉三代適用于所有基因型的丙肝患者(1-6型均適用)，作為全球首個(gè)可以治療所有1～6基因型丙肝的口服抗丙肝病毒藥，Epclusa的臨床表現極好，即便是前期治療失敗的患者或者患有代償性肝硬化或失代償性肝硬化的患者，接受Epclusa治療后也能獲得SVR12(治療12周后血清病毒RNA水平低于15IU/ml)，且應答率較高。臨床III期試驗結果顯示，相對于索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療組，Eplcusa療效更優(yōu)。吉三代的出現意味著(zhù)患者或可免去治療前的基因分型檢測，意味著(zhù)丙肝不再是一種慢性、難治性疾病，逐漸成為一種可以治愈的疾病。

Epclusa治療丙肝的療程為12周，最常見(jiàn)的藥品不良反應(發(fā)生率大于或等于10%)是頭痛和疲勞；Epclusa聯(lián)合利巴韋林治療12周，最常見(jiàn)的藥品不良反應是疲勞、貧血、惡心、頭痛、失眠、腹瀉。

Epclusa可與或不與食物同服，推薦治療方案和周期為：

l對于無(wú)肝硬化或伴有代償性肝硬化(Child-PughA)的丙肝患者，需口服12周；

l對于失代償性肝硬化(Child-PughB或C，中重度肝硬化)的丙肝患者，需與利巴韋林聯(lián)用12周。

上述建議劑量不適用于腎功能?chē)乐負p害的患者或腎臟疾病末期患者。

患者類(lèi)型

推薦用藥方案

無(wú)肝硬化或代償期肝硬化（CHild-Pugh分級A）

吉三代12周

失代償期肝硬化（Child-Pugh分級B或C）

吉三代＋利巴韋林12周

目前吉三代在美國的定價(jià)是12周（全部療程時(shí)間）共74,760美元，大約等于50萬(wàn)元人民幣，雖然這個(gè)價(jià)格已經(jīng)低于索菲布韋(84000美元)和哈瓦尼(94000美元)的價(jià)格，是吉利德采取的“低價(jià)”策略，但是動(dòng)輒數十萬(wàn)人民幣的藥費依然讓很多人退卻。但是，因屬于不發(fā)達國家的印度和孟加拉政府，充分運用“專(zhuān)利強制許可”制度，允許自己國家的藥廠(chǎng)生產(chǎn)吉三代的仿制藥。在2016年7月28日全球首仿孟加拉吉三代Sofosvel在孟加拉上市，8月17日首批產(chǎn)品正式發(fā)售。因為孟加拉的吉三代沒(méi)有經(jīng)過(guò)美國吉利德的授權，其質(zhì)量也達不到印度藥廠(chǎng)的標準，所以推薦國人使用印度版的吉三代治療丙肝。

孟加拉版吉三代

印度版吉三代

在孟加拉、印度，吉三代仿制藥12周（全部療程時(shí)間）的費用，僅數千元人民幣，這對絕大多數來(lái)自普通家庭的中國丙肝患者來(lái)說(shuō)，當然不會(huì )成為負擔。目前中國國內（港澳臺除外）主流的丙肝治療方案仍是注射干擾素并且服用利巴韋林聯(lián)合治療，此種療法治愈率僅為30%左右，并且有發(fā)熱、失眠、脫發(fā)、抑郁、白細胞與血小板含量降低等副作用，而這種療法在歐美和日本等國已經(jīng)淘汰。目前，日本、歐美、印度等國以及我國港澳臺特區的丙肝治療方案都采用口服吉三代的方式治療。

針對我國丙肝患者，2015年發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》指出，我國屬HCV低流行地區，HCV1b和2a基因型較為常見(jiàn)，其次為2型和3型，未發(fā)現基因4型和5型，6型相對較少。目前，索非布韋/維帕他韋片在中國已申報進(jìn)口，正在審評。Epclusa在美國申請復方藥專(zhuān)利US-2015064253若被授權，將于2035年3月5日期滿(mǎn)，相應中國專(zhuān)利CN105517540也在實(shí)審中，若授權，將于2036年4月20日期滿(mǎn)。湯森路透Cortellis數據庫顯示，Gilead公司針對Epclusa開(kāi)展的一項臨床Ⅲ期試驗(編號NCT02346721)，試驗點(diǎn)覆蓋了中國香港。綜合考慮，其在中國獲批上市的可能性較大。

2017年7月18日，美國食品藥品監督管理局(FDA)宣布，批準吉利德(Gilead)新藥Vosevi用于治療無(wú)肝硬化(肝病)或輕度肝硬化的1-6型慢性丙型肝炎病毒(HCV)成年患者群體，療效顯著(zhù)，被業(yè)內稱(chēng)為神藥“吉四代”。Vosevi是一種含三種固定劑量成分的組合藥片，包含400mgsofosbuvir(索非布韋，一種核苷類(lèi)似物聚合酶抑制劑)、100mgvelpatasvir(維帕他韋，一種泛基因型NS5A抑制劑)和100mgvoxilaprevir(一種泛基因型NS3蛋白酶抑制劑)，其中前兩種都是先前已獲批的藥物。該藥用于全部6種基因型（GT-1、2、3、4、5、6）丙肝患者的再治療，以及既往接受含sofosbuvir但不含一種NS5A抑制劑方案治療失敗的基因型1a或3丙肝成人感染者的再治療。吉四代——Vosevi是吉利德基于sofosbuvir的HCV直接作用抗病毒(DAA)藥物管線(xiàn)的收官之作，也是消滅丙肝病毒的終極殺器。

吉利德科學(xué)公司的CEOJohnMartin在接受福布斯記者M(jìn)attHerper采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)吉利德成功的關(guān)鍵是對技術(shù)的重視。其實(shí)，相對于大型生物醫藥公司而言，這些公司內部構建都相對簡(jiǎn)單，同時(shí)這些公司都選擇長(cháng)期專(zhuān)注于一個(gè)領(lǐng)域的藥品研發(fā)，因而其研發(fā)模式更為有效。中國藥企可以借鑒的一點(diǎn)就是可以通過(guò)直接收購其他公司的醫藥產(chǎn)品來(lái)充實(shí)自己的研發(fā)管線(xiàn)。這樣在一定程度上降低了生物醫藥公司的研發(fā)成本。就如吉利德公司最暢銷(xiāo)的丙肝藥物Sovaldi并非是完全由其自主開(kāi)發(fā)的，而是通過(guò)收購Pharmasset公司獲得的。博濟醫藥董事長(cháng)王廷春也在演講中說(shuō)過(guò)：“購買(mǎi)歐美新藥項目的中國權益是中國制藥企業(yè)走向國際化的重要途徑之一!”這也是為什么一些專(zhuān)業(yè)化生物醫藥公司專(zhuān)注于最復雜、最艱難的疾病領(lǐng)域，卻取得很大成功的重要原因。遺憾的是，國內目前仍無(wú)自主研發(fā)的口服丙肝治療藥上市，而目前HIV、乙肝等問(wèn)題仍未得到有效解決，給抗病毒藥物的研發(fā)留下了很大空間。我國醫藥企業(yè)要加強創(chuàng )新，可以借鑒吉利德科學(xué)公司的研發(fā)和收購經(jīng)驗，開(kāi)發(fā)并上市具有自主知識產(chǎn)權的抗病毒藥物，創(chuàng )造福國人。最后，筆者再提一次醫藥股里面的一個(gè)套路：“一只神藥定江山，百億市值不是夢(mèng)。”