就職于哥本哈根尼爾斯·玻爾研究所（NielsBohrInstitute）的托馬斯·亨伯格（ThomasHeimburg），是一位研究量子力學(xué)和生物物理的物理學(xué)家。然而，他卻希望推翻很多神經(jīng)科學(xué)教科書(shū)上的內容。在亨伯格看來(lái)，神經(jīng)元之間通過(guò)類(lèi)似于聲波的機械波通信，而電脈沖只是這個(gè)過(guò)程的副產(chǎn)品。假如亨伯格的理論得到證實(shí)，那將從根本上改寫(xiě)生物學(xué)。《環(huán)球科學(xué)》最新一期的封面故事，為我們講述了這項令人“匪夷所思”的研究。

撰文道格拉斯·福克斯（DouglasFox）

翻譯馬驍驍

編輯魏瀟廖紅艷

“誤入歧途”的科學(xué)家

多年來(lái)，科學(xué)家一直試圖理解神經(jīng)沖動(dòng)。它僅持續瞬間，從你踩到了一枚圖釘，到你的大腦接收到疼痛信號，只需不到一秒的時(shí)間。信號沿著(zhù)神經(jīng)纖維傳輸的速度大概是30米/秒。

20世紀50年代前后，研究者掌握了測量細胞膜內外電位差的技術(shù)。他們發(fā)現，當信號沿神經(jīng)傳導經(jīng)過(guò)電極時(shí)，膜電位會(huì )在幾毫秒內發(fā)生急劇變化。1952年，兩位英國科學(xué)家艾倫·霍奇金（AlanHodgkin）和安德魯·赫胥黎（AndrewHuxley）發(fā)現，神經(jīng)元興奮出現時(shí)，鈉離子從細胞膜外涌入細胞膜內；然后，鉀離子又從細胞膜內涌向細胞膜外，使膜電位恢復正常。他們提出的Hodgkin-Huxley模型成為了現代神經(jīng)科學(xué)的奠基石。

Hodgkin-Huxley模型簡(jiǎn)圖

霍奇金和赫胥黎在1963年獲得了諾貝爾獎，不過(guò)仍有一些科學(xué)家在尋找與模型不一致的實(shí)驗現象。但是在過(guò)去，這些科學(xué)家被認為是搞錯了方向，沒(méi)有得到重視。

美國國立衛生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）的神經(jīng)生物學(xué)家田崎一二（IchijiTasaki）就是其中之一。田崎一二1938年于日本慶應義塾大學(xué)取得博士學(xué)位，1951年前往美國，不久后即加入了NIH。田崎因發(fā)現動(dòng)作電位在郎飛氏結（神經(jīng)纖維上未被絕緣性的髓鞘包裹的部位）上的跳躍傳導而聞名于神經(jīng)科學(xué)界，但是他在1979年做了一個(gè)挑戰傳統的實(shí)驗：解剖螃蟹的腿，將一束神經(jīng)暴露在外，然后利用顯微鏡小心翼翼地在上面放置了一小塊反光的鉑片，接著(zhù)用一束激光照射鉑片。通過(guò)測量激光的反射角度，他能檢測到當動(dòng)作電位通過(guò)時(shí)，神經(jīng)束的寬度是否會(huì )發(fā)生微小改變。他和他當時(shí)的博士后研究員巖佐邦彥（KunihikoIwasa）進(jìn)行了上百次測量。一周后，數據清晰地表明，當動(dòng)作電位通過(guò)時(shí)，神經(jīng)束會(huì )略微變寬再變窄，整個(gè)過(guò)程僅僅數毫秒。

雖然形變幅度很小，細胞膜表面只會(huì )上升約7納米，但這個(gè)現象和通過(guò)的電信號的節奏完全一致，證實(shí)了田崎多年來(lái)的猜測：霍奇金和赫胥黎所提出的理論不一定是對的。

田崎認為，神經(jīng)信號遠不只是一個(gè)電信號，它同樣也是一個(gè)機械信號。假如只用電極測量神經(jīng)細胞，一定會(huì )錯過(guò)很多重要信息。

在努力尋找證據的過(guò)程中，田崎逐漸偏離了學(xué)術(shù)界的主流。另外一些因素使得他的處境更為艱難。出生于日本的他英語(yǔ)不算流利。“你需要預先了解很多信息，才能和他進(jìn)行深入的對話(huà)。”NIH神經(jīng)科學(xué)部主任、認識田崎超過(guò)20年的彼得·巴塞（PeterBasser）介紹道，“而且我知道很多人覺(jué)得他的見(jiàn)解已經(jīng)不如年輕時(shí)那么深刻了。”另一方面，雖然田崎和很多來(lái)訪(fǎng)的科學(xué)家進(jìn)行過(guò)合作，他自身并沒(méi)有培養出能夠繼承衣缽的弟子。

在1997年的一次NIH重組中，田崎關(guān)閉了自己的實(shí)驗室，搬到了巴塞實(shí)驗室所在的一個(gè)小地方。他繼續一周工作七天，直到90多歲。2008年12月的一天，他在家附近散步時(shí)，突然失去平衡，頭摔在地上。一周后他去世了，享年98歲。

那時(shí)，田崎的工作早已從人們的視野里消失了。美國馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校（UniversityofMassachusettsAmherst）的生物物理學(xué)家艾德里安·帕賽吉安（AdrianParsegian）從1967年到2009年一直在NIH工作，他說(shuō)，“我不認為有誰(shuí)質(zhì)疑那些現象的存在，因為田崎在實(shí)驗室是很受尊敬的。”但是人們認為田崎的發(fā)現不是神經(jīng)信號的本質(zhì)，更多只是電信號的副產(chǎn)物。“真正的科學(xué)問(wèn)題并沒(méi)有得到解決，”帕賽吉安說(shuō)，“同一件事的一面進(jìn)入了教科書(shū)，而另一面沒(méi)有。”

神經(jīng)信號其實(shí)是機械波？

上世紀80年代中期，亨伯格正在德國馬普生物物理化學(xué)研究所攻讀博士學(xué)位，他就是在那個(gè)時(shí)候接觸到田崎的工作的。他一下子對這個(gè)問(wèn)題著(zhù)了迷，整天在圖書(shū)館翻閱古老的文獻。和田崎的理論不同，亨伯格找到了另一種解釋實(shí)驗現象的方法。他認為，機械波、光學(xué)性質(zhì)變化和瞬時(shí)熱效應源自脂質(zhì)的神經(jīng)細胞膜，而不是細胞膜下方的蛋白質(zhì)與碳水化合物纖維。

托馬斯·亨伯格（ThomasHeimburg）

亨伯格立刻開(kāi)始了自己的實(shí)驗——通過(guò)壓縮人造細胞膜，研究它們對機械沖擊波的響應。他的研究得到了一些重要發(fā)現：組成細胞膜的油性脂質(zhì)分子通常情況下可以流動(dòng)，有著(zhù)隨機的朝向，但很容易發(fā)生相變（物質(zhì)從一種相轉變?yōu)榱硪环N相的過(guò)程）。只要輕輕擠壓細胞膜，脂質(zhì)分子就會(huì )立即凝聚成高度有序的液晶狀態(tài)。

亨伯格根據這些實(shí)驗推斷，神經(jīng)沖動(dòng)是沿著(zhù)神經(jīng)細胞膜傳播的機械沖擊波。沖擊波傳播時(shí)把液態(tài)的細胞膜分子擠壓成液晶，在相變過(guò)程中釋放出一點(diǎn)熱量，就像水結成冰一樣。然后，當沖擊波通過(guò)后，細胞膜會(huì )再次變回液態(tài)，并吸收熱量，整個(gè)過(guò)程耗時(shí)數毫秒。短暫的相變過(guò)程使得細胞膜稍稍變寬，正如田崎和巖佐用激光照射鉑片時(shí)觀(guān)測到的一樣。

教科書(shū)上通常把細胞膜描繪成一層薄薄的絕緣層。但現在，物理學(xué)家開(kāi)始意識到，細胞膜有著(zhù)令人驚異的各種屬性。它屬于一類(lèi)叫做壓電體的材料，在壓電材料內，機械能和電能可以互相轉化。石英手表的物理原理便基于此。這意味著(zhù)，細胞膜上的電壓脈沖同樣攜帶著(zhù)機械波，而機械波也可能以電壓脈沖的形式出現。

這一理論的實(shí)驗證據被亨伯格曾經(jīng)的學(xué)生找到了。2009年，現就職于德國多特蒙德工業(yè)大學(xué)（TechnicalUniversityofDortmund）的生物物理學(xué)家馬提亞·施耐德（MatthiasSchneider）發(fā)現，對人造細胞膜施加電壓脈沖可以觸發(fā)機械波。他所用的脈沖強度和神經(jīng)細胞中的電沖動(dòng)相似，產(chǎn)生的沖擊波的速度約為50米/秒，與神經(jīng)信號在人體內的傳播速度差不多。2012年，施耐德又證實(shí)，機械波和電壓脈沖是在膜上傳播的同一個(gè)波的不同部分。

不過(guò)施耐德最重要的發(fā)現是在2014年。神經(jīng)沖動(dòng)的一個(gè)關(guān)鍵特征是“全或無(wú)”。假如神經(jīng)細胞接收的是低于特定閾值的刺激，它不會(huì )產(chǎn)生任何響應。只有當輸入足夠強，細胞才會(huì )放電。施耐德發(fā)現，人造細胞膜表面的電-機械波同樣也是“全或無(wú)”的。細胞膜是否受到足夠的壓力進(jìn)入液晶態(tài)，似乎是決定電-機械波能否產(chǎn)生的因素。“只有在這種情況下，”施耐德說(shuō)，“你才能觀(guān)察到神經(jīng)沖動(dòng)”。

飽受爭議

亨伯格把自己的理論命名為“孤波理論”（solitontheory，孤波指的是在傳播過(guò)程中保持形狀不變的波），但迄今為止生物學(xué)界的態(tài)度讓他沮喪。他的理論最早發(fā)表在2005年的《美國國家科學(xué)院院刊》（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences，PNAS）上，盡管該雜志在學(xué)術(shù)界有很高聲望，但是對他的批評自那時(shí)起就沒(méi)有停息過(guò)。

加拿大渥太華醫院研究所（OttawaHospitalResearchInstitute）已經(jīng)退休的著(zhù)名神經(jīng)生物學(xué)家凱瑟琳·莫里斯（CatherineMorris）就是質(zhì)疑者之一，她告訴我，亨伯格的研究處處透露出一個(gè)自認為可以輕松進(jìn)入其他領(lǐng)域，糾正別人的錯誤觀(guān)念的物理學(xué)家的傲慢。她的感受可以用一句她最喜歡的話(huà)概括：“我聽(tīng)到的就是典型的物理學(xué)家論調——‘我們可以把這只奶牛近似成一個(gè)點(diǎn)’。”

莫里斯的反應在一定程度上可以理解。因為認為神經(jīng)信號既是機械波也是電脈沖是一碼事，但像亨伯格和施耐德那樣斷言，離子通道在神經(jīng)傳導過(guò)程中沒(méi)有作用就是另一碼事了。亨伯格和施耐德的理論和主流觀(guān)點(diǎn)之間最嚴重也最錯誤的分歧就在于此。要知道，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現了數百種離子通道蛋白，還知道藥物可以選擇性調節離子流，而且還能改造這些蛋白對應的基因從而控制神經(jīng)細胞放電。“他們居然對這么多生物證據視而不見(jiàn)，”研究了30年離子通道蛋白的莫里斯這樣說(shuō)道。

亨伯格和施耐德對傳統觀(guān)念的質(zhì)疑，體現了一種物理學(xué)的“文化“——相信所有現象都能用熱力學(xué)原理解釋。在他們看來(lái)，生物學(xué)家只關(guān)心蛋白而忽略了這些原理。田崎也抱有類(lèi)似的極簡(jiǎn)主義信仰，這或許也是他的理論不受重視的原因之一。

曾與田崎有過(guò)交集的賓夕法尼亞大學(xué)研究神經(jīng)物理學(xué)布賴(lài)恩·扎爾茨貝格（BrianSalzberg）說(shuō)，“田崎是個(gè)十分聰明的實(shí)驗學(xué)家，我絲毫不懷疑他測到的（神經(jīng)寬度）變化是真實(shí)存在的，但他對結果的解讀是錯誤的。”扎爾茨貝格說(shuō)，神經(jīng)纖維之所以在電壓脈沖經(jīng)過(guò)時(shí)會(huì )短暫地變寬，部分原因是由于，鈉離子和鉀離子跨膜流動(dòng)時(shí)，一些水分子也通過(guò)離子通道進(jìn)出細胞膜。假如田崎能接受離子通道的概念，他或許會(huì )對機械波的其他解釋持開(kāi)放態(tài)度。

諾獎級發(fā)現？

神經(jīng)信號產(chǎn)生時(shí)，產(chǎn)生的熱能可以達到電能的兩倍，但是后者卻完全主宰了神經(jīng)科學(xué)研究。與電無(wú)關(guān)的那部分信號沒(méi)有受到研究者的青睞，部分原因也可以歸結到歷史的偶然。

田崎是一位有天賦的儀器制造者，來(lái)到美國后，他用自己的技能制造了一個(gè)精妙的一次性設備，能夠測量神經(jīng)細胞的熱量和尺寸的瞬時(shí)變化。

但是，這些設備和實(shí)驗技能最終也沒(méi)能在其他科學(xué)家群體中傳播開(kāi)來(lái)。科學(xué)家找到了更簡(jiǎn)單易行的測量方法，例如能夠測量單個(gè)神經(jīng)元電位的膜片鉗技術(shù)。隨著(zhù)這些實(shí)驗技術(shù)的廣泛傳播，把神經(jīng)信號理解為電信號的觀(guān)點(diǎn)逐漸深入人心。帕賽吉安承認，“這是一種文化偏差。人們通常會(huì )尋找自己能理解的工具，對那些難以理解的工具則避而遠之。而這可能對思考帶來(lái)影響。”

亨伯格和施耐德如今的情況很微妙。他們有可能獲諾貝爾獎，也可能像田崎一樣因自己的執著(zhù)而陷入困境，變得默默無(wú)聞。但今年2月，亨伯格執著(zhù)地對我說(shuō)：“很多人只是想用我們的理論修補Hodgkin-Huxley模型。可是，我個(gè)人無(wú)法接受這兩種理論之間的任何妥協(xié)。”