年初的單位體檢中，小秦被診斷出「高脂血癥、脂肪肝」。這讓她百思不得其解，因為她剛滿三十，體重適中，不喝酒，也不喜油膩飲食。她來到內(nèi)分泌科咨詢。醫(yī)生通過詢問病史，了解到她一段時間來容易疲勞，臉上感覺比以前浮腫；體格檢查時，發(fā)現(xiàn)她的手掌周邊略微發(fā)黃，頸部的甲狀腺腫大，摸上去質(zhì)地比較韌。于是，醫(yī)生考慮小秦是否得了「甲狀腺功能減退」。

進一步的血液化驗證實了醫(yī)生的判斷，小秦的甲狀腺激素（游離T4和游離T3）水平明顯低于正常，促甲狀腺激素則顯著升高至75mU/L（正常范圍為0.3-4.8mU/L）。拿到檢查結(jié)果后，醫(yī)生告訴小秦，她的血脂異常和脂肪肝很可能是甲狀腺功能減退癥造成的。在接受左甲狀腺素治療后三個月的復查中，小秦的甲狀腺功能和血脂恢復為正常，脂肪肝也有了明顯改善。

甲狀腺激素能夠調(diào)控全身各組織器官的生長、代謝，對肝臟的影響自然也不容小覷。甲狀腺功能異常時，其對人體健康的負面作用也會不同程度地反映到肝臟上。

臨床中，甲狀腺功能亢進癥（甲亢）患者常常出現(xiàn)肝功能異常或肝損害，甚至有些甲亢患者是因為肝功能異常為首發(fā)表現(xiàn)就診。導致這種現(xiàn)象的機制包括：

1）甲狀腺毒癥時全身氧需要消耗增加，致肝臟相對缺氧，尤其中心區(qū)肝小葉更敏感；

2）甲亢心臟病、心力衰竭引起肝淤血；

3）甲亢時動脈血流量增加、流速加快，肝動脈末梢枝與門脈枝的壓力調(diào)節(jié)機制被破壞，肝內(nèi)正常壓力不易維持，周圍血竇充血擴張，繼而出血液壓迫肝細胞，可造成肝萎縮；

4）甲狀腺激素直接毒性作用，不同程度影響肝內(nèi)各種酶的活力等。

在排除引起肝功異常的其他原因（藥物、其他肝臟疾病等）后，甲亢本身所致的肝功改變有如下特點：

1）多為輕中度，單純甲狀腺毒癥引起爆發(fā)性肝炎、黃疸性肝炎和肝臟明顯腫大情況非常少見；

2）發(fā)現(xiàn)甲亢時既已存在肝功異常或肝損害，多見于甲亢病程長、年齡大而病情較重又長期未得到合理治療的病例；

3）實驗室檢查以肝源性血清轉(zhuǎn)氨酶升高最常見，不足5%可有輕度膽紅素升高，但合并心衰患者可出現(xiàn)明顯黃疸；

4）肝功改變是可逆的，隨甲亢病情緩解可逐漸恢復。

與甲亢相反，甲狀腺功能減退（甲減）時，體內(nèi)的甲狀腺激素水平不足，作為甲狀腺激素重要的效應靶器官，肝臟在這種情況下很難獨善其身。鑒于肝臟與脂代謝密切相關，近年來，一系列文章關注了甲減與血脂異常和脂肪肝的聯(lián)系。例如，我國山東大學省立醫(yī)院的趙家軍教授團隊先后報道了其流行病學研究結(jié)果：甲減，即使只是輕度，也會導致患者血脂譜發(fā)生異常——甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL）的比值升高、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL）升高；給予左甲狀腺素（L-T4）治療后，血脂譜異?？梢悦黠@得到改善。韓國學者Chung等則發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝（NAFLD）在甲減患者中患病率明顯增加，且患病率和肝酶異常比率與甲減嚴重程度呈正相關。

在近期發(fā)表于NatureReviewEndocrinology的一篇綜述中，杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院的學者Sinha和Yen等，全面介紹了甲狀腺激素對肝臟脂代謝的作用及其機制，要點包括：

1）肝臟上表達的甲狀腺激素受體（THR）以THRβ為主。THRβ能夠與靶基因上的甲狀腺激素反應原件（TREs）結(jié)合，成為甲狀腺激素調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要環(huán)節(jié)。THRβ基因敲除鼠表現(xiàn)出過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）信號通路增強，而THR介導的脂肪酸β氧化減弱，肝臟內(nèi)脂肪沉積、脂肪肝形成。這證實了甲狀腺激素-THRβ-肝臟脂代謝的密切關系。

2）甲狀腺激素通過與THR結(jié)合，能夠調(diào)節(jié)肝細胞的游離脂肪酸轉(zhuǎn)運體表達。甲減時，轉(zhuǎn)運體表達減少，肝臟攝取游離脂肪酸減少，而白色脂肪組織對游離脂肪酸攝取增加。

3）甲狀腺激素通過與THR結(jié)合，能夠直接調(diào)控與脂肪生成相關的多種基因表達。此外，甲狀腺激素還能通過影響SREBP1C、LXRs和ChREBP等與肝臟脂肪生成密切相關的轉(zhuǎn)錄因子的表達及活性，發(fā)揮對肝臟脂肪生成的促進作用。甲減時，這一作用被削弱。

4）甲狀腺激素能夠促進肝臟細胞線粒體功能和脂肪酸氧化，以自噬形式清除被活性氧自由基損傷的線粒體。甲減時，肝細胞線粒體功能質(zhì)量下降。

5）甲狀腺激素通過調(diào)控膽固醇（主要是VLDL和LDL）的生成、輸出、從外周組織逆轉(zhuǎn)運、肝臟再攝取膽固醇并將之轉(zhuǎn)化為膽汁酸等環(huán)節(jié)，在維持人體正常血清膽固醇水平中發(fā)揮重要作用。甲減時，甲狀腺激素的缺乏導致肝臟再攝取膽固醇減少，血中膽固醇水平升高。

6）肝內(nèi)甲狀腺激素濃度下降，和/或甲狀腺激素轉(zhuǎn)運體、THR和THR的核共活化因子的表達降低，與非酒精性脂肪肝的發(fā)生有關。

上述認知的獲得，有助于我們更好地解釋甲減為什么能夠?qū)е卵惓：椭靖巍＿@樣的患者在甲狀腺激素替代治療后脂代謝異?？梢缘玫矫黠@改善，其中緣由也不難理解。

鑒于甲狀腺激素對肝臟脂代謝的作用，對于甲減患者的肝臟脂代謝異常性疾病，甲狀腺激素替代治療即可發(fā)揮改善病情的功效。而對于甲狀腺功能正常的血脂異常和脂肪肝患者，針對肝臟THRβ的甲狀腺激素類似物和/或模擬劑的開發(fā)成功，被認為可能成為未來的一種治療新選擇。動物和人體研究已經(jīng)證實，一系列甲狀腺激素類似物/模擬劑可以發(fā)揮降低膽固醇、降低甘油三酯、緩解脂肪肝等作用（見下表）。但最終的結(jié)論得出，仍需期待設計良好的臨床試驗以進一步觀察它們的療效和安全性。