甲狀腺手術(shù)中的神經(jīng)電生理監測

　　喉返神經(jīng)損傷是甲狀腺手術(shù)最嚴重的并發(fā)癥之一，單側喉返神經(jīng)損傷引起的聲音嘶啞及雙側喉返神經(jīng)損傷引起的呼吸不暢甚至窒息等都會(huì )給病人生活造成極大的影響。

　　據統計，甲狀腺手術(shù)喉返神經(jīng)的損傷率為0.3%~18.9%，喉返神經(jīng)的保護問(wèn)題一直都是甲狀腺外科醫生關(guān)注的熱點(diǎn)。術(shù)中神經(jīng)監測（intraoperative neuromonitoring，IONM）技術(shù)將功能學(xué)與解剖學(xué)緊密結合，具有術(shù)中導航，快速識別喉返神經(jīng)走行；預測變異，保護喉返神經(jīng)功能完整；闡明機制，降低喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率；操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，是對復雜手術(shù)的有效輔助工具。

　　為幫助臨床外科醫師深入了解、規范化開(kāi)展并合理應用術(shù)中神經(jīng)監測技術(shù)，中國醫師協(xié)會(huì )外科醫師分會(huì )甲狀腺外科醫師委員會(huì )特制定本指南。

　　甲狀腺髓樣癌管理指南

　　2007 年美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）聚集一批臨床工作和基礎研究的專(zhuān)家，評價(jià)已發(fā)表的文章和推薦針對甲狀腺髓樣癌（MTC）基于證據的指南和診斷管理。指南于 2009 年出版。當前文件是第一次修訂，并希望它將協(xié)助臨床醫生專(zhuān)業(yè)管理 MTC 患者。指南的目的并非是來(lái)取代醫生個(gè)人的臨床決策或病人及家屬的意愿。

　　概念及背景介紹

　　1. 簡(jiǎn)介

　　100 多年前 Jacquet 提出淀粉樣甲狀腺腫瘤，然而，直到 1959 年，Hazard 和他的同事們提供了一個(gè)甲狀腺髓樣癌（MTC）確定的組織學(xué)描述并為其命名。

　　Williams 發(fā)現 MTC 起源于神經(jīng)嵴派生甲狀腺濾泡旁 C 細胞。Tashjian 和他的同事們發(fā)現 C 細胞分泌多肽降鈣素（Ctn），隨后他們和其他人一起證實(shí)，靜脈注射鈣、胃泌素或兩者一起時(shí)是強有力的促 Ctn 分泌素。

　　隨后發(fā)現 MTC 代表一類(lèi)獨特的甲狀腺癌，認識到該腫瘤無(wú)論是散發(fā)或是遺傳形式，均作為多發(fā)性?xún)确置诹鼍C合癥 2 型（MEN）、MEN2A、 MEN2B、相關(guān)綜合征及家族性 MTC（FMTC）的組成部分。

　　2. MTC 散發(fā)和遺傳病因

　　Takahashi 和他的同事在 1985 年發(fā)現致癌基因 RET（重新轉染）。在不到十年之后這個(gè)觀(guān)察發(fā)現幾乎所有 MEN2A、MEN2B、FMTC 患者存在 RET 遺傳突變和大約 50% 的散發(fā) MTC 存在體細胞 RET 突變。研究人員最近發(fā)現 18%~80% 缺乏體細胞 RET 突變的散發(fā) MTC 存在體細胞 HRAS、KRAS 或少有的 NRAS 突變。隨后散發(fā) MTC 外顯子測序研究發(fā)現沒(méi)有額外的共同突變基因散發(fā) MTC 的體細胞 RET 密碼子 M918T 突變似乎預示著(zhù)一個(gè)侵襲性的臨床進(jìn)展和不良預后。

　　這引出一個(gè)問(wèn)題：RET 是否是散發(fā) MTC 腫瘤形成的獨立引發(fā)因素，或是被激活后促進(jìn)腫瘤生長(cháng)，與其他基因在 MTC 發(fā)病中扮演一個(gè)重要角色。另一種解釋這些發(fā)現是 M918T 突變的腫瘤有很快的增長(cháng)率，腫瘤過(guò)大時(shí)更易被診斷。另外，一個(gè)重要的技術(shù)方面的研究顯示突變的敏感性要求僅為 30%。此外，M918T 突變在低流行率的微小瘤中可能代表一個(gè)不同的實(shí)體，如原位癌；而恰恰不是由 RET 引發(fā)。

　　第七屆國際研討會(huì )上針對 MEN，一群有經(jīng)驗的臨床醫生和基礎研究科學(xué)家開(kāi)發(fā)了第一個(gè)遺傳性 MTC 患者的管理指南。隨后，發(fā)現其他的致癌 RET 基因突變及其相關(guān)的表型，很明顯最初的指導方針需要修改。最近，北美神經(jīng)內分泌腫瘤學(xué)會(huì )、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )、美國甲狀腺協(xié)會(huì )（ATA）分別發(fā)布指導方針管理散發(fā) MTC 和遺傳 MTC 患者。

　　四個(gè)指南均描述與特定 RET 突變遺傳相關(guān)的 MTC 疾病表型和基于特定的 RET 突變而推薦早期甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機。三個(gè)團體均使用美國癌癥聯(lián)合委員會(huì )（AJCC）指定 TNM 分期，或稱(chēng)為 I、II、III 三級，或用「高」、「較高」、「最高」來(lái)描述 MTC 的分級進(jìn)展。其侵襲性是基于 MTC 發(fā)展在早期的，常與轉移性疾病相關(guān)。原 ATA 指南使用 A、B、C 和 D 來(lái)分級定義 RET 基因突變與 MTC 侵襲性遞增的關(guān)系（從 A 到 D）。

　　關(guān)于 ATA 的風(fēng)險分級混亂。因此，工作組建議類(lèi)別 D 改到一個(gè)新的類(lèi)別最高風(fēng)險（HST）；類(lèi)別 C 改到一個(gè)新的類(lèi)別高風(fēng)險（H）；A 和 B 類(lèi)組合成一個(gè)新的類(lèi)別中度風(fēng)險（MOD）。

　　ATA-HST 類(lèi)別包括 MEN2B 患者和 RET 密碼子 M918T 突變患者；ATA-H 類(lèi)別包括患者 RET 密碼子 C634 突變和 RET 密碼子 A883F 突變患者；ATA-MOD 類(lèi)別包括 RET 密碼子除了 M918T、C634、A883F 以外突變患者。

　　當前的 ATA 遺傳性 MTC 應該改變其危險類(lèi)別。類(lèi)別 D 改到一個(gè)新的類(lèi)別「最高風(fēng)險」（HST）；類(lèi)別 C 改到一個(gè)新的類(lèi)別「高風(fēng)險」（H）；A 和 B 類(lèi)組合成一個(gè)新的類(lèi)別「中度風(fēng)險」（MOD）。ATA-HST 類(lèi)別包括 MEN2B 患者和 RET 密碼子 M918T 突變患者；ATA-H 類(lèi)別包括患者 RET 密碼子 C634 突變和 RET 密碼子 A883F 突變患者；ATA-MOD 類(lèi)別包括 RET 密碼子除了 M918T、C634、A883F 以外突變患者。C 級推薦。

　　應該有兩個(gè) MEN2 綜合癥：MEN2A 和 MEN2B。MEN2A 占 MEN2 的 95%，有四個(gè)變異型：經(jīng)典 MEN2A（由一致的 MTC 和 PHEO 的那么頻繁發(fā)生，或 HPTH，或者兩者兼而有之）；有 CLA 的 MEN2A；有 HD 的 MEN2A；FMTC（家庭或個(gè)人存在 RET 的 MTC，但并非 PHEOs 或 HPTH）。C 級推薦。

　　MEN2A 初始測試的推薦方法是單一或多層分析發(fā)現 RET 突變的外顯子 10（密碼子 609、611、618 和 620），外顯子 11（密碼子 630 和 634），外顯子 8、13、14、15 和 16。B 級推薦。

　　基因測序整個(gè)編碼區都保留的情況下，沒(méi)有發(fā)現 RET 基因突變或 MEN2 表現型與預期基因型之間有差異。B 級推薦。

　　患者存在 MEN2B 的表現型時(shí)應做 RET 密碼子 M918T 突變（外顯子 16）檢測，如果結果陰性，應再做 RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15）檢測。如果確定整個(gè) RET 編碼區沒(méi)有這兩個(gè)外顯子突變，則應該全程基因測序。B 級推薦。

　　散發(fā) MTC 患者應該行基因測試去檢測 RET 突變基因。如果發(fā)現 RET 突變患者應該行基因檢測。B 級推薦。

　　遺傳咨詢(xún)和基因檢測對于 RET 基因突變應該提供給以下人群：1. 患者的一級親屬證實(shí)遺傳性 MTC；2. 父母的嬰幼兒存在 MEN2B 的經(jīng)典表型；3. CLA 患者4. 嬰兒或幼兒 HD 患者的 RET 外顯子 10 遺傳突變，成人 MEN2A 和外顯子 10 突變，并有臨床癥狀支持 HD。B 級推薦。

　　除了學(xué)術(shù)原因或醫生偏好，這并不是標準常規的做法：分析腫瘤患者體細胞 HRAS、KRAS、NRAS 或 RET M918T 突變。C 級推薦。

　　在非常罕見(jiàn)滿(mǎn)足臨床標準 MEN2A 或 2B 的家族中，盡管基因測序整個(gè) RET 編碼區均無(wú)陽(yáng)性結果，其親屬仍存在風(fēng)險，應使用常規手段定期篩查 MTC、PHEO、HPTH。初步評估后，應該間隔 1-3 年再次篩查。C 級推薦。

　　針對遺傳性 MTC，有責任提醒病人或代理決策者關(guān)于遺傳 RET 基因突變可能對家庭成員的風(fēng)險，并保證標準化看待及應對。這個(gè)警告理論上來(lái)說(shuō)應制作一套完整的遺傳咨詢(xún)，滿(mǎn)足包括要求病人參與檢測高危親屬的方案。

　　「有責任警告」的討論應該是知情同意過(guò)程中的一部分，有充分表達疾病的嚴重性和預防、治療有效性。當病人拒絕通知親屬（或法定親屬）其風(fēng)險時(shí)，醫生應該考慮他是否有這個(gè)道德責任或義務(wù)提醒家人處于危險之中。他應該咨詢(xún)培訓臨床倫理學(xué)家在他的醫學(xué)中心或其他醫療機構或美國甲狀腺學(xué)會(huì )倫理委員會(huì )聯(lián)系。A 級推薦。

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